Le gène dlrch avait été initialement sélectionné à la suite d’un crible analysant les défauts de migration des cellules de bordure (BC) dans la chambre à œuf de Drosophile. Nous avons donc testé la fertilité des mutants
dlrch. Alors que les mâles homozygotes mutants sont parfaitement fertiles, les
femelles homozygotes mutantes sont totalement stériles.
Ces femelles pondent quelques œufs, mais ceux-ci ne montrent pas de signes de développement. Ces œufs ont été observés quelques heures après la ponte, et l’on ne trouve jamais d’œufs au stade de blastoderme cellularisé. Ces œufs pourraient donc ne pas être fécondés, et ceci nous a donc poussé à analyser leur morphologie externe et deux structures en particulier : les appendices dorsaux et le micropyle. Ces appendices sont deux structures tubulaires situées en position antéro-dorsale et permettant à l’embryon de
respire (Margaritis et al., 1980). Des défauts dans le positionnement de ces appendices dorsaux sont révélateurs d’anomalies dans la mise en place des axes du corps de l’embryon, notamment dus à des défauts d’organisation des microtubules. Les œufs mutants pour dlrch présentent deux appendices ne montrant pas de défauts morphologiques ou de positionnement, témoignant de l’absence de défauts majeurs dans l’organisation du réseau microtubulaire. La seconde structure que j’ai observée est le micropyle. Cette structure est un canal permettant l’entrée du spermatozoïde pour la fécondation de l’œuf, située au pôle antérieur de l’embryon, entre les deux appendices dorsaux (Dobens and Raftery, 2000). Plusieurs types cellulaires sont impliqués dans la formation du micropyle, dont BC. A la suite de leur migration à travers les cellules nourricières de la chambre à œuf, les BC atteignent l’ovocyte au stade 10 (Montell, 2003). Les BC vont ensuite migrer en position dorsale de l’ovocyte et participer à la formation du micropyle (Cummings et al., 1971; Margaritis, 1984; Margaritis et al., 1980). Dans le cadre de notre étude, le micropyle présente donc le double intérêt de relier les BC (dont la migration est la base du crible ayant identifié dlrch) et la fécondation. Les œufs pondus par les femelles homozygotes mutantes présentent un micropyle qui semble morphologiquement normal. Lors de l’observation de ceux-ci, il semble que les micropyles des embryons mutants soient légèrement décalés par rapport à l’axe antéro-postérieur. Cependant, une analyse plus poussée du positionnement du micropyle est nécessaire pour confirmer ou infirmer cette observation. Une expérience complémentaire serait de tester l’entrée des spermatozoïdes dans le micropyle. Pour cela, des anticorps reconnaissant des protéines du spermatozoïde sont disponibles. L’analyse du micropyle présente également un autre intérêt dans notre étude. En effet, c’est une structure qui est en lien avec le réseau microtubulaire. Les microtubules sont directement associés au micropyle puisqu’ils participent à la formation de ce canal. Des défauts dans le réseau de microtubules pourraient donc expliquer la stérilité des femelles mutantes. Cette hypothèse semble plus probable puisque la migration des BC est apparemment correcte dans le mutant dLRCH (Df(2L)dlrch). Dans l’optique de tester l’organisation du réseau de microtubules, j’ai également observé la position du noyau de l’ovocyte dans les chambres à œufs de femelles homozygotes mutantes. En effet, au stade 7, le centre organisateur
des microtubules est désassemblé et dès lors, la nucléation des microtubules se déroule à partir du pôle antérieur et des parties latérales de l’ovocyte. La réorganisation des microtubules est nécessaire à la migration du noyau de l’ovocyte en position antéro-latérale. Cependant, dans les chambres ovariennes mutantes pour dlrch, les ovocytes possèdent un noyau bien positionné. Deux hypothèses se présentent alors : soit des défauts de l’organisation du réseau microtubulaire ont lieu de façon plus précoce, soit c’est là encore l’accumulation de défauts mineurs qui explique de tels phénotypes.
Je me suis aussi attachée à analyser plus en détail les cellules nourricières dans les chambres à œuf mutantes pour dlrch. Ces cellules présentent un patron d’organisation très stéréotypé et bien caractérisé puisqu’il s’agit de 15 cellules provenant de quatre divisions successives et incomplètes du cystoblaste. J’ai donc déterminé le nombre de cellules nourricières dans des chambres à œuf de femelles homozygotes mutantes à différents stades (du stade 4 au stade 11), (Figure S5 Article). Lors de certaines expériences, la majorité des chambres à œuf présente un nombre de cellules nourricières aberrant, toujours supérieur à 15 (compris entre 16 et plus de 60). Ce phénotype est cependant peu pénétrant puisqu’il n’est pas retrouvé dans toutes les expériences. Des paramètres tels que l’âge des femelles au moment de la dissection des ovaires, la présence ou non de mâles, ou la stimulation de l’ovogenèse par l’ajout d’une goutte de levure dans le tube avant dissection ont été testés. Les résultats des expériences demeurent toujours variables. Un autre paramètre à tester serait la température à laquelle éclosent les femelles à disséquer, puisque cela à une influence sur l’ovogenèse. Dans ces chambres à œuf provenant de femelles homozygotes mutantes j’ai également analysé le réseau d’actine. Aucun défaut majeur n’apparaît puisque les anneaux d’actine reliant les cellules nourricières entre-elles sont présents et semblent correctement structurés. La distribution des filaments d’actine corticaux et cytoplasmiques est aussi correcte. Dans le cadre d’une analyse plus poussée de ces chambres ovariennes mutantes pour dlrch, il serait également intéressant de remonter à des stades plus précoces de l’ovogenèse, au niveau du germarium, pour voir si ces défauts de nombre de cellules nourricières s’établissent lors des quatre divisions du cystoblaste. Il pourrait donc là aussi s’agir d’une accumulation de petits disfonctionnements (défauts de résistance
aux températures extrêmes, baisse de la longévité), entraînant cependant un phénotype fort puisque les femelles homozygotes mutantes pour dlrch sont stériles.
La génétique inverse, avantages et difficultés
La déficience que nous avons générée est de petite taille (en 30 Kb), mais celle-ci enlève également un autre petit gène prédit (CG31804). Bien que l’on ne puisse pas affirmer que les phénotypes observés chez les mouches mutantes pour dlrch ne soient pas influencés par l’absence du CG31804, ce gène putatif est très peu conservé, et les informations disponibles montrent qu’il n’est guère exprimé, mis à part une expression de faible niveau dans les testicules. Pour vérifier cette hypothèse, des expériences de « sauvetage » des phénotypes observés sont en cours. Ceci est réalisé grâce à l’établissement de lignées transgéniques exprimant la protéine dLRCH seule, ou en fusion avec la GFP (GFP-dLRCH, construction que j’ai utilisée pour réaliser les expériences en culture cellulaire). L’expérience permettra de voir si la protéine dLRCH seule et/ou en fusion avec la GFP est capable de restaurer un phénotype sauvage chez des mouches mutantes pour dlrch.
Ce type d’étude illustre donc la complexité engendrée par la génétique inverse. En effet, il existe à ce jour de nombreux gènes identifiés dont la fonction est encore inconnue, et ce malgré leur conservation évolutive soulignant leur importance chez les êtres vivants. Les approches à grande échelle de type crible d’interaction pour prédire leur fonction et éventuelles régulations sont alors adaptées. Par la suite, il faut tester ces prédictions : en partant du gène ou de ses produits, à la recherche d’un phénotype. Les choix stratégiques sont ici capitaux, car les cribles possèdent intrinsèquement de nombreuses limites (faux positifs, faux négatifs, effet off-target, …), et l’observable est souvent assez réduit. Concernant la génétique inverse, la quête de la caractérisation précise du phénotype est bien connue comme étant une partie lourde, et souvent entachée d’erreurs car l’on peut finir par voir ce que l’on aimerait voir. Cependant, les outils pour parvenir à une telle analyse
sont de plus en plus nombreux, et cela reste une approche incontournable dans bien des cas.
Cette étude illustre donc l’intérêt d’analyser les phénotypes d’une perte de fonction par des approches différentes et complémentaires. En effet, même si ici les phénotypes décrits sont subtils, ils sont présents dans plusieurs contextes expérimentaux. Une étude de structure similaire à celle-ci a été récemment publiée (Meireles et al., 2009). Dans ce cas, la déplétion en Wac (wee Augmin component) engendre de sévères défauts au cours de la mitose dans les cellules en culture. La perte de fonction de wac in vivo n’affecte pas le développement de la Drosophile, mais conduit à une stérilité des femelles. Une analyse plus poussée a permis de montrer que wac est requis pour l’alignement et la ségrégation des chromosomes lors de la méiose chez les femelles. Ceci a été rendu possible par l’utilisation de nombreuses approches complémentaires. De façon similaire, les données obtenues dans l’étude de Sip1 soulignent également la nécessité d’approches multiples. L’accumulation de données sur des gènes dits non essentiels permettra donc peut-être, dans le futur, de détailler des mécanismes précis.
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