1. Etiologie
On distingue deux classes de SLA, l’une est dite « sporadique », SLAs (qui se produit à intervalles irréguliers, qui se répartit de manière aléatoire) représentant la quasi-totalité des formes de SLA, et l’autre « familiale », SLAf, (qui est liée à des origines génétiques) ne représentant qu’une faible partie des cas de SLA. Les deux formes présentent les mêmes aspects cliniques. Cependant, l’âge d’apparition des symptômes est un peu plus précoce dans les SLAf, 46 ans à la place de 55 ans en moyenne, l’évolution est plus rapide (Camu et al., 1999; Hand and Rouleau, 2002) mais la répartition entre les sexes est homogène. Les SLAs sont quant à elles d’étiologie inconnue.
2. SLA sporadique
Les SLAs représentent environ 90% des patients atteints de SLA. Des facteurs de risques ont longtemps été considérés comme des facteurs déclencheurs de la maladie mais cela n’a pas pu être clairement établi. En outre, les incidences tendent à s’égaliser aux niveaux géographiques et socioprofessionnels, et pourraient être dues à l’amélioration du diagnostic, suite à la mise en place de critères d’évaluation. Actuellement, l’étiologie de la SLAs reste donc inconnue. Cependant, aux travers de ces nombreux cas indépendants de SLAs, des mutations gèniques ont été mises en évidence (Abel et al., 2012; DeJesus-Hernandez et al., 2011; Sreedharan et al., 2008; Vance et al., 2009), suggérant une prédétermination génétique propice au déclenchement de la pathologie dans certains contextes environnementaux ou socioprofessionnels.
Les mutations sporadiques
Sur les 90% des cas de SLAs, seuls quelques gènes ont été mis en évidence touchant plusieurs processus biologiques.
Environ 7% des cas de SLAs présentent une mutation du gène SOD1 (super oxyde dismutase de type 1) qui permet la dismutation des radicaux oxygénés
33 Trois autres gènes ont été mis en évidence dans la SLAs, le gène
C9ORF72 (phase ouverte de lecture 72 sur le chromosome 9) (Bigio, 2011;
DeJesus-Hernandez et al., 2011), TARDBP (TAR DNA-binding protein 43)(Kabashi et al., 2008; Sreedharan et al., 2008) et FUS (fused in sarcoma). Ils sont, avec le gène SOD1, les quatre gènes les plus représentés dans les SLAf (Figure 1) (Laferriere and Polymenidou, 2015).
. Ces mutations, présentes dans 70% des SLAf, seront plus approfondies dans le paragraphe suivant.
En plus de ces quatres principaux gènes, cerrtains gènes du métabolisme peuvent être mutés, par exemple le gène CYPD6 (Siddons et al., 1996) et le gène
HFE (Sutedja et al., 2007), intervenant respectivement dans le métabolisme des
toxines exogènes et le métabolisme du fer.
Des gènes de protection de l’ADN tels que APEX1 (apurinic/apyrimidic endonucléase1), HOGG1 (8-oxoG DNA glycosylase) (Hayward et al., 1999), ainsi que la maturation de l’ARNm ADAR2 (adenosine deaminase actind on RNA type2) (Hideyama et al., 2010), SMN (survival of motor neuron) (Corcia et al., 2009; Moulard et al., 1998; Veldink et al., 2005) ont été identifiés comme gènes cibles dans la SLAs. Des mutations de gènes intervenant dans l’angiogenèse, ANG (angiogenin) et
VEGF (vascular endothelium growth factor) (Lambrechts et al., 2003) ou dans la
mise en place du cytosquelette NF-H (heavy neurofilament) (Al-Chalabi et al., 1999; Figlewicz et al., 1994a), et dans la dynamique des microtubules SPG4 (spatine) (Meyer et al., 2005) sont autant de facteurs aggravant le développement de la pathologie.
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3. SLA Familiale
Les SLA familiales ne représentent que 10% des SLA (Mulder et al., 1986), et la plupart des familles atteintes ne présentent que deux ou trois individus atteints, reliés entre eux au premier et second degré. Les SLAf se différencient en fonction du mode de transmission, dominant ou récessif, autosomal ou lié à l’X, et du gène muté. Seul 30% des cas familiaux présentent un grand nombre d’individus atteints (Valdmanis and Rouleau, 2008). Les études génétiques ont permis d’identifier de nombreux gènes impliqués dans la pathologie, (Gros-Louis et al., 2006; Laferriere and Polymenidou, 2015). Quatre gènes représentent les deux tiers des mutations actuellement mis en évidence dans la SLAf. Il s’agit de SOD1 (20%), TARDBP (5%),
FUS (5%), et C9ORF72 (40%). De nombreux autres gènes ont été identifiés et sont
répertoriés dans le tableau 1.
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SOD1 ou ALS1
SOD1, cuivre-zinc super oxyde dismutase1, est le premier gène identifié
comme facteur de la SLA en 1991 (Siddique et al., 1991a). Il est localisé sur le chromosome 21 au niveau du locus q22. Une grande proportion de ces mutations se transmettent suivant le mode autosomique dominant, quoique des formes récessives aient été observées (Khoris et al., 2000; Siddique et al., 1991b; Vucic and Kiernan, 2009). Aujourd’hui plus de 150 mutations ont été décrites sur l’ensemble du gène (Tortelli et al., 2013), et il semblerait qu’une unique mutation suffise à changer la conformation de la protéine et à induire un gain de fonction toxique. Des variations cliniques sont observables suivant les mutations (Andersen, 2006). La SOD1, est une protéine de 153 acides aminés qui a un rôle antioxydant en permettant la dismutation des radicaux libres en dioxygène, peroxyde d’hydrogène et eau. Elle est présente dans le cytoplasme ou l’espace intermembranaire des mitochondries. Les mutations induisent une mauvaise conformation conférant un gain de fonction toxique ; elle est reconnue par le système ubiquitine, mais ne semble pas être dégradée (Kerman et al., 2010).
TARDBP ou ALS10
Le gène TARDBP est localisé sur le chromosome 1, il code pour la protéine TDP-43 (transactive response DNA binding Protein of 43 kda), protéine de 414 acides aminés. TDP-43 est un régulateur transcriptionnel au niveau de domaine riche en polypyrimidine, il permet l’épissage alternatif. Ces deux fonctions lui confèrent un rôle dans de nombreux processus biologiques. D’autre part, il intervient au niveau des motoneurones spinaux en intervenant dans la régulation de la structure du cytosquelette (Strong et al., 2007).
Une trentaine de mutations connues pourraient intervenir dans la SLA et sont préférentiellement localisées dans l’exon 6. (Van Deerlin et al., 2008; Kabashi et al., 2008; Sreedharan et al., 2008; Yokoseki et al., 2008). Ces mutations entraînent l’accumulation d’un fragment conduisant à une neurotoxicité, via des inclusions ubiquitinylées (Rutherford et al., 2008), associée à des défauts de transcription, d’épissage et de transports des ARN messagers.
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FUS ou ALS6
FUS, aussi appelé TLS (translocated in liposarcoma), a été identifié dans
environ 4% des SLAf (Kwiatkowski et al., 2009; Vance et al., 2009). C’est une protéine de 526 acides aminés qui est principalement localisée au niveau nucléaire. On observe des mutations gains ou pertes de fonction, mais dans les deux cas on observe une altération de la signalisation intracellulaire et de possibles agrégats protéiques.
C9ORF72 ou ALS-FTD2
En 2011, une mutation a été identifiée au niveau du gène C9ORF72. Il s’agit d’une répétition excessive d’un hexanucléotide, GGGGCC (DeJesus-Hernandez et al., 2011). Il est considéré comme la cause principale de SLA (40%) et de SLA DFT (25%) (Renton et al., 2011). Dans les individus sains, il y a au maximum 25 répétitions, alors qu’on peut dénombrer de 800 à 4400 répétitions chez les patients atteints de SLA (Gijselinck et al., 2012). La fonction biologique de C9ORF72 n’est pas encore bien établie. La protéine est principalement retrouvée dans différentes régions du cerveau et dans le cytoplasme des neurones et des terminaisons synaptiques. Les récentes études suggèrent un rôle important dans le trafic des endosomes ; sa colocalisation avec des protéines RAB dans les neurones implique C9ORF72 dans des processus d’endocytose et d’autophagie (Farg et al., 2014).
4. Les agrégats protéiques
Malgré la difficulté à diagnostiquer la SLA, la présence d’agrégats protéiques en post mortem, dans les motoneurones, est une caractéristique physiopathologique de la SLA. On distingue principalement deux types d’agrégats : les inclusions ubiquitinylées et les corps de Bunina (Xiao et al., 2006).
Les inclusions ubiquitinylées
Dans les SLAf, suivant la mutation observée les agrégats des protéines mal conformées SOD1 (Kerman 2010), TDP-43 (Neumann et al., 2006) ou FUS (Mackenzie et al., 2011) sont retrouvées dans les inclusions ubiquitinylées.
38 Les inclusions observées dans les SLAf dépendent de la mutation observée. En effet les agrégats de protéine SOD1 ne sont retrouvés que chez les patients présentant la mutation SOD. D’autre part les agrégats de TDP-43 sont retrouvés chez l’ensemble des patients ne présentant pas la mutation SOD1 (Mackenzie et al., 2007).
Les corps de Bumina
Les corps de Bumina sont des inclusions éosinophiles présentes dans 85% des cas de SLA. Ces inclusions sont observées chez les patients atteints de SLAs et dans les formes rapides de SLAf (Xiao et al., 2006).