Distribution

La distribution concerne le transfert réversible de substances entre le sang et les différents organes du corps. Une fois absorbée, les substances passent du sang vers les organes selon l’affinité entre eux. Plusieurs facteurs déterminent la dynamique de distribution des substances. Ces facteurs sont en particulier la taille des organes, la perméabilité des membranes des tissus ou encore la perfusion des organes (Rowland et Tozer, 2011d). L’ampleur et la rapidité de ce processus dépend de la fixation réversible du principe actif aux protéines plasmatiques (plus ou moins spécifique) et de sa répartition dans les différents tissus (contenant ou non des récepteurs pharmacologiques) (Toutain et Bousquet-Melou, 2004b).

Aussi, les caractéristiques physico-chimiques des principes actifs (liposolubilité, degré d’ionisation, taille moléculaire etc.) et des tissus (teneur en eau, pH, etc.) sont à l’origine de différences de répartition dans les divers tissus. L’irrigation des tissus est un facteur limitant de la distribution tissulaire des médicaments. En effet, la distribution tissulaire des médicaments est proportionnelle à l’importance de ses débits sanguins locaux. Ainsi, elle concerne, en premier lieu, les organes les plus vascularisés à savoir le cerveau, le cœur, le rein, le foi et les poumons. La peau, les muscles et le tissu adipeux sont moins vascularisés. Par conséquent, ces tissus représentent un lieu de stockage avec la possibilité d’atteindre des concentrations toxiques si le médicament est utilisé à long terme (Golan, 2008c).

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Les mécanismes de distribution des médicaments sont les mêmes que ceux impliqués dans l’absorption (cf. section 2.2.2 de ce mémoire).

L’évaluation du processus de distribution dans les différentes phases de cinétique d’un principe actif se fait à travers la mesure des différents types de volumes de distribution (Toutain et Bousquet-Melou, 2004b). Le volume de distribution est un estimateur de l’étendue de la distribution d’un principe actif dans l’organisme. C’est une constante de proportionnalité qui relie la quantité de médicament présente, à un temps t, à sa concentration plasmatique, au même instant. Celle-ci est la définition formelle du volume de distribution (Équation 10). Durant la phase de distribution, la diminution des concentrations plasmatiques est dû, en majeure partie, à une répartition du principe actif dans le corps et secondairement à une élimination (Toutain et Bousquet-Melou, 2004b).

Équation 10 : Formule générale du volume de distribution

Légende : Cp, concentration plasmatique du principe actif ; Qté, quantité de

principe actif présente dans l’organisme ; t, temps ; V, volume de distribution

Étant donné qu’on peut calculer la concentration plasmatique d’un principe actif dans toutes les étapes suite à son administration en I.V., à savoir dans la phase de distribution, dans la phase terminale de mise à disposition et à l’état d’équilibre, on peut conclure à l’existence de plusieurs volumes de distribution. C’est une variable temps dépendante (Toutain et Bousquet-Melou, 2004b).

2.2.3.1. Le volume de distribution initial

Ce type de volume, symbolisé par VC, quantifie la distribution d’un principe actif au moment de son administration I.V. sous la forme de bolus, avant que les processus de distribution et d’élimination n’entrent en jeu. À ce moment, le gradient de concentration est maximal entre le site d’administration et les espaces de distribution. Son estimation se fait en appliquant une extrapolation rétrograde de la courbe de l’évolution temporelle des concentrations plasmatiques. Si la distribution est instantanée, après l'administration du médicament, le corps est alors réduit à un compartiment homogène et VC devient l’unique volume de distribution qu’il est possible de calculer. Or ceci n’est pas le cas de la majorité des principes actifs (Toutain et Bousquet-Melou, 2004b).

2.2.3.2. Volume de distribution à l’état d’équilibre

Ce paramètre symbolisé par VSS quantifie la distribution d’un principe actif à l’état d’équilibre. On parle d’état d’équilibre quand le gradient de transfert entre les différents espaces du système pharmacocinétique est nul et la perte de médicament causée par le processus d’élimination est comblée par la perfusion, à un débit constant. C’est-à-dire que la quantité de principe actif qui atteint la circulation systémique est égale à celle qui en est

 

_{ } 

t

Cp

t

Qté

t

V



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éliminée. VSS est indépendant des processus pharmacocinétiques, contrairement à VZ et VC qui sont influencés par les processus d’absorption, de distribution et d’élimination. On peut ainsi calculer le Vss. Sa mesure se fait également à partir de données issues de schémas d’administration répétés. Les formules d’estimation des trois volumes de distribution varient en fonction du type du type d’analyse pharmacocinétique (Toutain et Bousquet- Melou, 2004b).

2.2.3.3. Le volume de distribution à l’état de pseudo-équilibre

Ce paramètre, qui est symbolisé par VAREA, Vd ou par VZ, quantifie la distribution d’un principe actif à l’état de pseudo-équilibre. En effet, tout de suite après son administration, le médicament fait l’objet, simultanément, de phénomènes de distribution et d’élimination. Le gradient de concentration qui s’établit entre le milieu intra-vasculaire et extravasculaire favorise le déplacement du médicament de l’espace d’administration vers tout l’organisme. Ceci se traduit par une chute rapide des concentrations plasmatiques du médicament qui est dû à la fois au processus de distribution et d’élimination. Le gradient de concentration entre les deux milieux se maintient afin de compenser la perte de médicament qui est due à l‘élimination dans le milieu intra-vasculaire. C’est l’état de pseudo-équilibre (Toutain et Bousquet-Melou, 2004b).

Le tableau I représente des caractéristiques de chaque volume ainsi que.les formules d’estimation en fonction de la méthode d’analyse pharmacocinétique.

Tableau I : Formules de calcul et caractéristiques des différents types de volumes de

distribution d’un système pharmacocinétique

Paramètre Formules en fonction de la

méthode d’analyse Caractéristiques

Vc Dans la théorie du moment

statistique :

‐ C0 est l’ordonnée à l’origine de la

courbe des concentrations en fonction du temps.

‐ Dans l’analyse compartimentale, il est estimé par résolution numérique ou analytique de la condition initiale du compartiment central d’un système d’équations différentielles

0

C

DOSE

V



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Paramètre Formules en fonction de la

méthode d’analyse Caractéristiques

VZ ou Varea Dans la théorie du moment

statistique :

Où λz symbolise la pente d’élimination terminale

‐ La fraction de médicament qui atteint la circulation systémique est connue.

‐Calculé à partir de la phase terminale

-Cette formule permet également d’estimer le rapport Varea/F lors d’une administration

extravasculaire, en prenant comme postulats que la quantité de principe actif qui va atteindre la circulation systémique est connue et que la phase terminale devrait

correspondre uniquement à l’élimination.

-Si F est inconnu (absence d’étude en I.V.), ce rapport ne peut pas être estimé.

Vss Dans la théorie du moment

statistique :

Où AUC symbolise l’aire sous la courbe de l’évolution temporelle des concentrations plasmatiques ; AUMC est l‘aire sous la courbe du premier moment statistique Dans l’analyse compartimentale:

où i est le nombre de

compartiments périphériques, égal à [2, …n]

- Indépendant de la clairance et par conséquent du processus

d’élimination.

- Permet la mesure de la quantité de principe actif présente dans

l’organisme à l’état d’équilibre suite à une administration IV et une fois que les conditions d’équilibre sont atteintes lors d’une administration EV.

-Permet le calcul de la dose de charge.

- Non biaisé de l’étendue de la distribution du médicament Z z

CL

V



_







V

V

V

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