Kassaï et al. (2007) ont remis en cause les approches de validation purement descriptives (comme celles disponibles à ce jour) suite à leur impossibilité à prédire la toxicité des médica- ments et par conséquent d’estimer le rapport bénéfice/risque avec les critères intermédiaires. Par ailleurs, Matulonis et al. (2015) discutent la difficulté d’utiliser certains critères intermé- diaires à l’exemple de la PFS, comme critère de substitution. En effet, avec la survie post- progression qui peut être relativement longue, l’effet du traitement observé sur la PFS peut être compromis par l’introduction de nouveaux traitement à la suite d’un échec thérapeutique ou d’une toxicité. De plus, la toxicité à long terme liée à un traitement pris sur le court terme peut affecter l’OS et d’autres critères de substitution considérés après la progression, mais pas la PFS. Cette critique interpelle les chercheurs sur la nécessité de prendre en compte la toxicité des traitements (à travers les échecs thérapeutiques) au moment de la validation des critères de substitution. Une façon élégante d’intégrer ces informations avec notre approche serait de considérer un modèle trivarié (ou multivarié) à fragilités et à copule. Dans un tel modèle, la troisième équation serait destinée au risque de survenue d’un échec thérapeutique ou d’un évène- ment intermédiaire comme une récidive après une progression ou une toxicité. La prédiction de l’effet du traitement sur le critère de jugement principal serait de ce fait conditionnelle à l’effet du traitement sur le critère intermédiaire. Un tel modèle permettrait également de prédire sous certaines conditions la toxicité du traitement à partir de son effet sur le critère de substitution. La fonction de copule devrait prendre en compte la dépendance entre le critère de jugement principal et chaque critère de substitution potentiel. Cela nécessite donc un modèle de copule multivarié, avec au moins 2 paramètres de copule. A ce jour, la paramétrisation qui remplit ces critères est la copule de vine (Barthel et al. 2018). Nous travaillerons très prochainement sur le développement de ce modèle. Une autre piste serait également de combiner l’évolution de la taille tumorale et l’apparition de nouvelles lésions pour définir des nouveaux critères de substitution associés à la survie globale. Il s’agit ici de développer des méthodes de validation de critères de substitution pour données récurrentes ou des marqueurs longitudinaux.
Dans nos modèles, nous avons considéré exclusivement la censure à droite, ce qui suppose connues les dates exactes de survenue des évènements d’intérêt. Généralement dans les études, les visites de suivi sont planifiées à l’avance. Par conséquent les dates exactes de survenue des évènements intermédiaires ne sont pas toujours connues, nous plaçant dans un contexte de censure par intervalle. Il serait intéressant de considérer la censure par intervalle, dans les évolutions du package. Nous prévoyons également d’étendre le modèle conjoint à fragilités présenté dans le Chapitre 3 pour prendre en compte des facteurs pronostiques autres que le traitement.
La définition de nos modèles s’appuie sur les modèles à risque proportionnel. Il peut arriver en pratique que l’hypothèse des risques proportionnels ne soit pas vérifiée pour la variable traitement, sur au moins un des critères de jugement. Ce qui est conseillé dans ce cas, compte tenu de la nécessité d’estimer les effets du traitement sur les critères de jugement (Commenges and Jacqmin-Gadda 2015) (a) c’est de modéliser les variations du risque relatif en fonction du temps en introduisant une interaction avec le temps dans le modèle. Avec la présence de l’interaction entre l’indicatrice de traitement et les effets aléatoires au niveau essai dans nos modèles, cette solution pourrait engendrer des problèmes d’identifiabilité du modèle; en plus elle n’est pas adaptée à la validation d’un critère de substitution et par conséquent n’est pas envisageable. (b) La deuxième solution serait de considérer la variable telle quelle au cas où la présence de l’interaction avec le temps ne modifie pas considérablement la relation entre la variable et le critère de jugement considéré. (c) Dans le cas où la violation de l’hypothèse de proportionnalité des risques s’avère évidente, plutôt que le modèle àrisque proportionnel, considérer d’autres type de modèles à tel que le modèle à risque additif, décrit à la section 4.7 du livre de Commenges and Jacqmin-Gadda (2015). Le modèle additif a l’avantage d’être complètement non paramétrique. Ce modèle serait donc une alternative à explorer dans le cadre de la validation des critères de substitution.
Une autre perspective pour ce travail est de développer les modèles proposés dans un cadre bayésien. On pourra s’inspirer des travaux de Li et al. (2019) qui ont repris le modèle conjoint à fragilités et à copule pour données récurrentes et un évènement terminal en bayésien. Cette con- sidération permettra par exemple de réduire les temps de calcul en cas de tailles d’échantillons élevées tout en garantissant la convergence des modèles. Nous pensons également à étendre le concept de validation en une étape des critères de substitution à d’autres type de critères de jugement, comme par exemple des marqueurs longitudinaux ou encore des variables binaires. Cette considération permettra d’éviter des problèmes comme la non disponibilité des erreurs d’estimation des effets du traitement à l’issue du modèle de première étape pour ajustement dans le modèle de deuxième étape comme discuté par Burzykowski et al. (2019) lors que la validation de la taille tumorale comme critère de substitution pour l’OS dans le cancer colorec- tal. Une autre perspective serait d’étendre le concept de validation en une étape aux modèles d’inférence causale sur données de méta-analyses, afin d’adopter une interprétation causale de la relation entre le critère de substitution et le critère de jugement principal au-delà des essais considérés.
CHAPTER 6. DISCUSSION GÉNÉRALE