Discussions

Dans cette étude, des images TEP FDG obtenues à partir de 17 patients ont été utilisées pour évaluer un nouveau modèle de simulation de la réponse de tumeurs au traitement par radiothérapie. Cette nouvelle approche comprenait deux grands objectifs : l’interfaçage entre les modèles microscopique et macroscopique, ainsi que l’évaluation de l’impact de la pression d’oxygène sur la réponse des tumeurs. La modélisation à l’échelle de la population pour la simulation de croissance tumorale présentée dans cette étude montre l’intérêt d’un modèle à l’échelle mésoscopique en termes d’efficacité de calcul sans perte de précision. La gestion cellule par cel-lule, en particulier dans le contexte du traitement, devient très compliquée quand on considère que de tels traitements peuvent prendre des semaines. En revanche le temps de calcul associé au modèle à l’échelle mésoscopique étant très petit, il per-met de faire rapidement des tests, comme par exemple le suivi du nombre de cel-lules dans les phasesG2etMde la division cellulaire pour optimiser la planification

F^IGURE3.12 – L’évolution du nombre de cellules tumorales au cours du traitement selon la distribution optimale de pO₂ pour le patient 11 ; (a) global et (b) dans chaque phase du cycle cellulaire

de la radiothérapie. En effet, il a été prouvé par les radio-biologistes que les cellules sont plus vulnérables ou sensibles à la radiothérapie au cours de ces deux phases [Pawlik et Keyomarsi, 2004]. Nous avons également montré dans ce travail que sur la base d’images TEP FDG, le modèle proposé est capable d’estimer la pression par-tielle d’oxygène dans la tumeur si à priori il existe une base de données réelles de pO2pour calibrer les résultats. Dans la réalité, la distribution de lapO2dans

l’envi-3.3. Simulation de l’évolution de la population de cellules tumorales

Tableau 3.4 – Tableau montrant, d’après la distribution optimale de la pression par-tielle d’oxygène trouvée, la corrélation entre le nombre global de cellules tumorales dans les images FDG prédites et cliniques au 8^e et 15^e jours après le début d’irra-diation (Corr8 est la corrélation au 8^e jour et Corre15 celle au 15^e). Lesui sont en mmHg.

Patient♯ Corr8 (%) Corr15 (%) u1 u2 u3 u4

1 99.86 69.26 7.902 4.445 2.502 2.50

2 99.89 92.34 8.922 11.478 13.059 3.99

3 96.25 84.77 2.0 1.00 1.5 2.00

4 99.00 41.05 5.942 10.552 11.036 5.99

5 95.42 88.50 10.982 10.97 8.966 5.99

6 99.55 92.31 1.799 2.499 1.80 0.70

7 99.22 54.55 3.18 9.65 8.483 6.00

8 99.26 72.41 4.1 9.77 3.975 7.99

9 98.86 53.42 4.055 2.01 8.001 5.69

10 98.80 80.37 8.941 10.82 4.099 9.00

11 99.24 85.41 7.82 11.33 11.97 6.00

12 99.10 99.66 1.39 1.799 1.40 0.499

13 99.98 84.07 3.00 5.022 1.30 2.00

14 99.51 70.48 3.82 10.175 5.54 7.99

15 99.96 70.21 4.103 10.42 11.593 3.99

16 92.01 81.70 1.199 2.10 1.599 0.80

17 95.67 90.56 10.944 10.756 9.571 3.50

ronnement (intra et extra) tumoral est hétérogène. Nous avons testé notre modèle multiéchelle pour voir s’il répond bien à cela. Pour le faire on a simulé séparément le modèle avec des distributions uniformes et hétérogènes (spatialement) de lapO2. Les résultats (de corrélations entre les données cliniques et simulées) présentés par les tableaux3.2et3.4confirment que le modèle répond bien aux réalités cliniques d’une distribution de lapO2est hétérogène.

Bien que le modèle proposé soit capable de prédire l’évolution des cellules tu-morales pendant le traitement (voir figure3.12), leur répartition spatiale varie entre les images acquises et simulées. Cette déviation peut être due au manque de modé-lisation de processus mécaniques spécifiques dans la croissance tumorale à la fois dans la tumeur mais aussi dans son environnement (tissus et organes voisins). Une telle modélisation est clairement nécessaire pour pouvoir contraindre la distribu-tion spatiale des cellules tumorales pendant le traitement.

La description des aspects fonctionnels pour rendre les modèles bien prédictifs est souvent difficile. Il faut arriver à relier de manière appropriée les processus bio-logiques qui se produisent à différentes échelles. Cela ajoute une autre couche de complexité parce que les modèles multi-échelles doivent quantifier des paramètres

et les relations qui existent entre eux. Le modèle présenté dans cette partie décrit bien les différentes échelles des données mais pour le moment les paramètres uti-lisés sont fixés. La quantification des variables à différentes échelles doit être amé-liorée en la confrontant à une base de données raisonnable. Par exemple l’équation (3.25) qui permet de calculer le nombre de cellules actives dans un voxel est pour le moment théorique. Aussi, la capacité à quantifier le lien entre les variables régissant la réponse de la tumeur au traitement est à améliorer dans le modèle multiéchelle que nous proposons, on pourrait par exemple s’inspirer de [Beareret al., 2009]. Les auteurs ont proposé un modèle mathématique multiéchelle biologiquement fondé pour identifier et quantifier les propriétés biologiques des cellules tumorales liées au phénotype clinique et morphologique. Ils ont démontré que la croissance et l’in-vasion tumorales sont des processus prévisibles régis par des lois biophysiques, et régulés par l’hétérogénéité phénotypique, par des paramètres génotypiques et le micro-environnementaux. Le modèle multiéchelle présenté dans cette partie est flexible, il est capable de reproduire de façon réaliste des phénomènes biologiques, comme par exemple la réoxygénation pendant la radiothérapie. Il est à cet effet im-portant de disposer de données telles que les images FMISO ou [⁶¹Cu]Cu-ATSM pour la calibration et l’évaluation du modèle. Un exemple comparatif est le travail de [Titz et Jeraj, 2008] qui a pris en compte avec succès la réoxygénation pendant la radiothérapie, la vitesse à laquelle la réoxygénation se produit dans ce processus et le temps requis pour la lyse des cellules mortes.

3.4 Conclusion

Les résultats présentés dans ce chapitre ne tiennent pas encore compte de la va-riation temporelle de la pression partielle d’oxygène qui décrirait la réoxygénation des cellules ou l’angiogenèse. En effet, le modèle a été évalué sur une distribution uniforme puis sur une distribution spatialement hétérogène de la pO2 pour voir les effets de cette dernière sur la réponse des cellules tumorales à la radiothérapie.

L’évolution temporelle sera modélisée et présentée au chapitre 5. Elle sera calibrée sur des données d’images TEP-FDG. Le modèle étant très modulable, il sera pro-gressivement enrichi au fur et à mesure que nous disposerons de données physio-logiques et biophysio-logiques. Ceci est particulièrement important, étant donné l’impact de lapO2sur la radiothérapie.

Dans le présent travail, l’évaluation du modèle a été faite sur la prédiction du nombre total de cellules tumorales. Les travaux présentés dans les chapitres sui-vants examineront les changements inter-voxels afin de traiter avec précision l’évo-lution du volume de la tumeur sous traitement par radiothérapie.

C

4 Modélisation de l’évolution du volume tumoral au cours du traitement par radiothérapie

4.1 Introduction et objectifs. . . 110 4.2 Modélisation mathématique de la zone tumorale . . . . 110 4.3 Simulation du modèle. . . 114

4.3.1 Discrétisation et schémas numériques. . . 114 4.3.2 Conditions aux bords . . . 118

4.4 Résultats de simulation . . . 119

4.5 Discussion . . . 122

4.6 Conclusion . . . 123

4.1 Introduction et objectifs

Les modèles non spatiaux comme celui présenté dans le précédent chapitre sont adaptés aux systèmes dont les comportements ne varient pas beaucoup spa-tialement mais qui évoluent phénoménologiquement (ils peuvent néanmoins être

«spatialisés», l’exemple le plus connu en biomathématique est l’utilisation d’une équation de diffusion dans un modèle qui à la base est non spatial). Or, dans le cas qui nous intéresse, il est plus intéressant d’utiliser des modèles spatio-temporels. En effet, notre modélisation mathématique du cancer étant basée sur l’imagerie médi-cale, afin de tirer profit au maximum de l’information contenue dans ces images et de tenir efficacement compte de l’environnement de la tumeur, il est plus réa-liste d’utiliser des modèles continus et spatiaux. Pour le cas de la modélisation de la croissance tumorale, il est difficile de prendre en compte l’évolution de l’environ-nement tumoral sans se baser sur les grandeurs biologiques observables [Simeoni et al., 2004; Kansalet al., 2000b]. Dans la littérature, il existe désormais beaucoup de modèles qui étudient la croissance d’une tumeur en général mais peu sur la ré-ponse d’une tumeur sous traitement par la radiothérapie [Wanget al., 2009] [Bar-bolosiet al., 2009; Iwataet al., 2000]. Les rares modèles qui prennent en compte la radiothérapie sont soit non-spatiaux [Sachs et al., 2001; Espinozaet al., 2015], soit indépendants de l’environnement de la tumeur, en particulier de l’oxygène qui est pourtant un facteur primordial dans le cas d’une radiothérapie [Miet al., 2014].

Dans ce chapitre, nous proposons un modèle continu basé sur les équations aux dé-rivées partielles, donc spatialisé, pour pouvoir prédire l’évolution du volume d’une tumeur. Nous allons le décrire dans une première section, ensuite présenter les mé-thodes de simulation dans une deuxième section avant de présenter les résultats dans une troisième section.