Les caractéristiques socio-démographiques ainsi que la présentation clinique et biologique des patients au diagnostic dans notre étude sont très proches des données de la littérature. Ainsi, l’âge moyen de survenue de la MAT dans notre étude était élevé, de 62,8 ans, proche des 52 et 62 ans retrouvés dans deux grandes séries de MAT liées au cancer17,18. La MAT liée au cancer semble donc survenir à un âge plus tardif
que dans les autres types de MAT (âge moyen de 44 ans dans la série de 110 MAT secondaires de Le Clech et al11, de 31 ans dans le SHU médié par le complément
47
chez l’adulte46, de 41 ans dans le PTT18). Le sex-ratio était de 1:1, identique à celui
retrouvé dans la revue de littérature de 168 patients de Lechner et al en 201217. Dans
la série de Oberic et al, 2/3 des cas survenaient chez des femmes18.
Les localisations principales et le type histologique de la néoplasie sont comparables avec ceux décrits dans la littérature. Dans notre étude, le cancer était à un stade métastasé dans 89,8% des cas, proche des 91,8% à 100% des cas de la littérature17,18.
Le cancer est donc dans la majorité des cas très avancé lors du diagnostic de MAT, ce qui vient grever le pronostic. La MAT survenait dans un contexte de récidive de cancer dans un tiers des cas, ce qui concorde avec les données de la littérature (20 à 45% des MAT liées au cancer décrites lors d’une récidive)17,18. On en déduit que dans
la majorité des cas le cancer n’est pas connu lors de la découverte de la MAT, ce qui explique le délai diagnostic et thérapeutique qui en découle. Il est donc nécessaire de maintenir un haut degré de suspicion de cancer lors d’un diagnostic de MAT.
Certaines caractéristiques permettent de s’orienter vers une MAT secondaire au cancer, notamment l’association à des stigmates de CIVD, présente dans 55,9% des cas dans notre étude, contre 36 à 41% dans les séries antérieures. Cette CIVD serait due à la production de cytokines par la tumeur, ainsi qu’à l’agression endothéliale par des emboles vasculaires17. D’autres paramètres biologiques peuvent orienter vers la
présence d’un cancer, comme un syndrome inflammatoire biologique important, un taux élevé de Vitamine B12. Les signes cliniques orientant vers un cancer sont une altération de l’état général, des douleurs osseuses et une dyspnée. Ainsi, le pourcentage d’atteinte pulmonaire et neurologique au diagnostic est également similaire aux études précédentes portant sur les MAT secondaires au cancer.
Notre étude diffère par la fréquence et la sévérité de l’atteinte rénale, lorsque l’on comptait seulement deux cas d’insuffisance rénale sévère avec un DFG <
48
30mL/min/m2, sans nécessité de recours à la dialyse, dans la série d’Oberic et al18.
Cette différence s’explique probablement par le recrutement de nos patients, qui s’effectuait principalement dans des Soins Intensifs de Néphrologie. La fréquence de l’atteinte rénale est cependant plus faible qu’au cours du SHU atypique lié à une anomalie des protéines de la voie alterne du complément, avec 81% des patients dialysés dans une série de SHU atypique dans une population adulte française46. Dans
la grande série de MAT secondaires de Le Clech et al, 41% des patients étaient hémodialysés au diagnostic, avec une rémission rénale rare puisque 37% l’étaient toujours en fin de suivi11.
La réalisation d’une exploration médullaire permettait le diagnostic de néoplasie dans 48,7% des cas, contre 81,1% et 80% d’envahissement médullaire décrit par Lechner et al et Oberic et al17,18. Cependant, dans notre étude, la moitié de ces
myélogrammes sans envahissement métastatique étaient dilués, probablement du fait d’un défaut technique. Le prélèvement médullaire, myélogramme ou BOM, semble donc particulièrement rentable pour le diagnostic de cette entité particulière de MAT. Il doit donc être réalisé de manière urgente pour garantir un diagnostic précoce et une prise en charge adaptée. Au vu du pronostic de cette pathologie, avec plus de 50% de décès à un mois du diagnostic de MAT, l’apport du myélogramme semble donc indispensable afin d’effectuer rapidement le diagnostic et d’initier la chimiothérapie.
ii. Concernant le taux d’ADAMTS13 :
Dans notre étude, la valeur moyenne de l’ADAMTS13 était de 49%. Dans un cas,
l’activité ADAMTS13 était indosable, sans la présence d’anticorps anti ADAMTS13.
49
de 39%, avec une activité indétectable chez trois patients, un seul présentant des anticorps à un taux significatif18. L’Activité ADAMTS
13 peut être diminuée sans
signification pathologique notamment dans des pathologies hépatiques, des néoplasies sans MAT associées, des maladies inflammatoires chroniques, et lors de la grossesse34,47,48. Dans une étude rétrospective compilant les cas de MAT liées à la
Gemcitabine, on retrouvait également 2 cas ou l’activité ADAMTS13 était indosable,
sans présence d’anticorps16. Dans notre étude, un seul patient présentait un cas de
PTT acquis survenant, comme dans l’étude d’Oberic et al, au cours d’une néoplasie de prostate, avec une rémission de la MAT sous Rituximab18. Ce patient avait été exclu
de l’analyse.
iii. Concernant les anomalies de la voie alterne du complément :
Le rôle du complément et la place de l’Eculizumab dans la prise en charge des MAT secondaires sont encore débattus. Notre travail confirme que la MAT liée au cancer a des caractéristiques cliniques et biologique ainsi qu’une évolution différente du SHU médié par le complément. En particulier, la fréquence des anomalies quantitatives des protéines de la voie alterne du complément dans notre population est nulle (16 patients testés), alors que l’on retrouve jusqu’à 40 à 70%3,10,22 de variants pathogènes dans le
SHU atypique. Il n’y a pas eu de recherche de mutations et de variants alléliques dans notre population, ce qui pourrait être intéressant et n’a jamais été réalisé. En effet, on ne dispose d’aucune donnée sur la fréquence des anomalies génétiques de la voie alterne chez les patients ayant un cancer car ces patients sont exclus des études. Or, certains ont décrit une possible dérégulation ou activation du complément au cours de MAT secondaires39. Ainsi, le dosage du C3 était diminué dans 15% des MAT
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variants rares pour les gènes des protéines de la voie alterne du complément n’était pas différente de la population générale11. Ainsi, bien que l’on observe une
consommation du C3 chez 14,7% de nos patients, l’activation de la voie alterne du complément ne semble pas être la cause de la MAT, mais pourrait survenir secondairement à l’agression endothéliale initiale, et participer à l’entretien des lésions. Ces données pourraient être en faveur de l’utilisation de l’Eculizumab dans les premiers jours de la maladie.
iv. Concernant l’évolution de la MAT et de la néoplasie sous traitement :
Avec une médiane de survie de 27 jours et une mortalité de 90% à un an, notre étude confirme que la mortalité de la MAT liée au cancer est bien plus élevée que celle retrouvée dans les grandes séries de MAT secondaires ou l’on ne retrouvait que 3% de décès à 3 mois, 11% à la fin du suivi11. La mortalité était élevée dans les différentes
séries dédiées aux MAT liées au cancer (46,5% de décès à un mois pour Lechner et al17, 50% de décès à un mois pour Oberic et al18, 100% de décès avec une survenue
médiane de 12 jours pour Francis et al49).
On ne retrouve pas dans notre étude de différences en termes d’antécédents, de facteurs socio-démographiques, de dénutrition et de présentation clinique et biologique au diagnostic entre les différents groupes de traitement, notamment entre les patients n’ayant pas bénéficié de traitement et les patients ayant reçu le traitement maximal. Cela peut refléter des pratiques hétérogènes entre les différents centres.
La chimiothérapie améliorait la survie de manière significative, comparé au groupe de patients n’ayant pas reçu de traitement ou uniquement des échanges plasmatiques. Ces résultats sont concordants avec les études précédentes ou la médiane de survie
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sous chimiothérapie était significativement meilleure, de 4 et 6 mois contre 15 et 14j dans le groupe ne recevant pas de chimiothérapie17,18. Cependant, bien que la survie
soit significativement meilleure chez les patients sous chimiothérapie, cela pourrait être dû à un biais de sélection, certaines caractéristiques des patients n’étant pas recueillies. L’état général était peut-être plus précaire au diagnostic chez les patients non traités, ne permettant pas la mise en place d’une chimiothérapie, avec un décès survenant rapidement. Des paramètres tels que le Performans Status et l’état général, qui ont pu influencer la prise en charge, n’ont pu être recueillis.
La réponse à la chimiothérapie peut être rapide, mais son effet n’est souvent que transitoire, compte tenu du caractère métastatique du cancer, avec des rechutes fréquentes18. La réponse hématologique globale était faible (30%) comparativement à
d’autres études sur les MAT secondaires (jusqu’à 80%11).
L’utilisation de la chimiothérapie peut être limitée par le risque d’aggravation des cytopénies, notamment l’anémie et la thrombopénie. Une alternative intéressante dans ce contexte de MAT liée au cancer pourrait être l’utilisation d’une immunothérapie plutôt que d’une chimiothérapie50. En effet, les effets indésirables hématologiques
semblent peu fréquents sous immunothérapie, avec dans une étude rétrospective de 2360 patients traités par immunothérapie pour un mélanome, la survenue d’une thrombopénie dans moins de 1% des cas51. Dans une étude randomisée évaluant
chimiothérapie contre Blinatumomba dans la prise en charge de la Leucémie lymphoblastique, on observait deux fois moins de survenue de thrombopénie dans le groupe Blinatumomab52.
Concernant les échanges plasmatiques, ils ne semblent pas améliorer la survie en comparaison des patients sans traitement. Les EP sont validés dans le PTT et ont
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amélioré la survie de cette pathologie, passant de 10 à 78%5. Aucune recommandation
n’a en revanche été formulée par l’AFSA pour leur utilisation dans les MAT liées au cancer30,31. En effet, les risques liés au EP pourraient dépasser les bénéfices à en
attendre. Dans une étude de cohorte, sur 206 patients traités par EP pour un PTT, 5 décédaient à cause de complications du cathéter central et 53 (26%) avaient des complications majeures non fatales comme des sepsis, des thromboses veineuses profondes et une tamponnade péricardique32. Dans notre étude, lorsque l’on comparait
les deux groupes « N » versus « P », on retrouvait davantage de phénomènes thrombotiques dans le groupe échanges plasmatiques, de manière non significative.
L’analyse du bénéfice de l’Eculizumab dans les MAT secondaires, et en particulier dans les MAT liées au cancer reste délicate. En effet, les patients sous Eculizumab bénéficient également dans la majorité des cas d’autres traitements, introduits de manière concomitante (chimiothérapie, échanges plasmatiques). Dans notre étude, les différents groupes sont comparables sur les paramètres hématologiques initiaux, ainsi que sur la consommation de la voie alterne du complément. L’Eculizumab ne semblait donc pas introduit sur des critères de sévérité hématologique. En revanche, l’atteinte rénale semblait plus sévère dans le groupe « E+C+P » en comparaison du groupe « C+P », ce qui aurait pu justifier l’utilisation de cette molécule, même si l’interprétation de ces résultats est limitée par un manque de puissance. L’Eculizumab n’améliorait pas la survenue ou le délai de rémission hématologique, ni la survie en comparaison du groupe « C+P » dans notre étude. Cependant, on observait une tendance à davantage de rémission rénale sous Eculizumab, bien que de manière non significative, et cela malgré la sévérité initiale sur le plan néphrologique. De plus, la
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tolérance de l’Eculizumab semblait bonne, sans augmentation du taux de décès liés à des complications infectieuses dans notre étude.
Les cellules tumorales induisent des modifications des protéines de la voie alterne du complémentqui pourraient entrainer la MAT spontanément ou à la suite d’un trigger infectieux ou médicamenteux (chimiothérapie)29. L’obtention d’une rémission rénale
rapide avec l’Eculizumab pourrait ainsi faciliter l’introduction d’une chimiothérapie. L’utilisation de l’Eculizumab au cours de MAT secondaires au cancer a été rapporté par Favre et al, ou deux patients ayant une mutation des facteurs de régulation de la voie alterne du complément présentaient une rémission sous Eculizumab39.
Le Clech et al décrivaient également un cas de MAT survenant dans un contexte de mélanome métastasé, où l’introduction d’Eculizumab permettait une rémission rénale, avec une récidive à l’arrêt de cette molécule11. Cependant, dans cette série de 110
MAT secondaires, dont 10% liées à une néoplasie, en dehors de ce cas, l’Eculizumab n’apportait pas de bénéfice en termes de survie, de rémission rénale ou hématologique.
Au vu de ces différents résultats, de la tolérance qui semble correcte, l’utilisation de cette molécule pourrait être discutée notamment dans les cas avec une atteinte rénale sévère. Ces résultats devraient idéalement être confirmés par des études prospectives contrôlées, difficiles à mettre en place en pratique au vu de la rareté de la maladie et de son pronostic défavorable à court terme.
D’autres molécules pourraient se positionner. Certains auteurs ont en effet montré que les cellules tumorales des adénocarcinomes produisent de la mucine, qui active la coagulation et joue sur la production de FdW1. De même, la myélofibrose liée à
l’envahissement tumoral médullaire entraine la libération de multimètres de FdW à l’origine de l’agrégation plaquettaire. On pourrait imaginer l’utilisation de molécules
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jouant sur le FdW, comme le Caplacizumab, même si le prix de ces molécules rend leur utilisation discutable.
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CONCLUSION :
La MAT liée au cancer est une pathologie rare au pronostic sombre et sa prise en charge est encore mal codifiée. Nous rapportons dans cette étude rétrospective multicentrique 60 cas de MAT liées au cancer pris en charge dans des soins intensifs de néphrologie français entre 2008 et 2019.
Nous confirmons les particularités concernant la présentation clinique et biologique de cette pathologie, avec la présence fréquente au diagnostic d’une dyspnée, de douleurs osseuses, d’une CIVD. Cette pathologie diffère du PTT et du SHU atypique, avec un seul cas d’activité ADAMTS13 effondrée avec présence d’anticorps, et l’absence
d’anomalies quantitatives des protéines de la voie alterne du complément chez les 16 patients testés.
Cette présentation particulière devrait alerter le clinicien afin de permettre un diagnostic, notamment avec la réalisation d’un myélogramme, et une prise en charge rapide de la néoplasie. Le traitement repose sur une chimiothérapie initiée en urgence. Les échanges plasmatiques ne semblent pas permettre la résolution des stigmates de MAT et pourraient être responsables d’effets indésirables. La place de l’Eculizumab est encore mal définie, avec l’absence de bénéfice sur la survie dans notre étude, mais pourrait avoir une efficacité sur l’atteinte rénale.
56 ➢ Forces de l’étude :
Tout d’abord, il s’agit d’une étude multicentrique, à notre connaissance la plus grande série rapportée dans la littérature de cas de MAT liées au cancer à l’exclusion des cas liés à la chimiothérapie, depuis l’utilisation de l’Eculizumab. Nous avons pu rapporter de manière précise la présentation clinique et biologique particulière de cette pathologie.
Alors que la fréquence des anomalies de la voie alterne du complément dans les MAT liées au cancer est mal connue, près de 30% des patients ont pu bénéficier d’une exploration des protéines de la voie alterne, cependant sans recherche de mutation. Aucun ne présentait d’anomalie quantitative des facteurs de régulation de la voie alterne, en faveur d’une physiopathologie différente de celle retrouvée dans le SHU atypique.
Enfin, il s’agit d’une série de recrutement presque exclusivement néphrologique, avec notamment une atteinte rénale plus sévère.
➢ Limites de l’étude :
Il s’agit d’une étude rétrospective, avec cependant un recueil effectué par un intervenant unique, et un seul patient perdu de vue au cours du suivi. Des données importantes telles que le Performans Status et le délai entre le diagnostic de MAT et la découverte de la néoplasie n’ont pu être recueillies.
Le choix des traitements peut s’expliquer par une prise en charge hétérogène entre les différents centres (concernant le recours à l’Eculizumab, la réalisation de la biopsie rénale, le délai d’introduction de la Chimiothérapie).
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L’étude souffre également d’un manque de puissance avec seulement 7 patients dans le groupe Eculizumab. L’exhaustivité du bilan permettant d’exclure les autres causes de MAT était variable selon les centres.
Enfin, nous ne disposons pas dans notre étude d’une cohorte de comparaison de MAT secondaires non liées au cancer, notamment de MAT liées à la chimiothérapie.
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