La PE est une pathologie dont l’étiologie exacte demeure inconnue. Néanmoins, on présuppose une mauvaise placentation, en début de grossesse, causée par une invasion anormale et peu profonde du myomètre. Les causes de cette placentation anormale résident probablement dans la difficulté qu’on les trophoblastes extravillositaires à transformer leur phénotype d’épithélial, du côté fœtal, à endothélial, du côté maternel. Cela peut entraîner une déficience en PUFA placentaires, une insuffisance du transfert des nutriments au fœtus, ainsi qu’un stress oxydatif. Le métabolisme placentaire des lipides joue un rôle critique dans l’évolution de la grossesse ainsi que le devenir du fœtus. En effet, on peut penser à la sélection spécifique de certains acides gras pour le transfert vers le fœtus, à la conversion de l’AA en prostaglandines vasoactives, à l’incorporation de certains acides gras dans les PL du placenta. Pendant ma maîtrise, j’ai étudié les acides gras intacts et oxydés au niveau placentaire en situation pathologique de PE.
4.1 Enrichissement du placenta en plasmalogène
Premièrement, au chapitre 2, j’ai analysé les acides gras des PL provenant de biopsies placentaires et observé une augmentation des niveaux de DMA, des marqueurs indirects du plasmalogène, dans les biopsies de grossesses prééclamptiques en comparaison avec des grossesses sans complication. Tout d’abord, le plasmalogène est présent dans notre alimentation provient entre autres des produits laitiers des ruminants. Dans notre étude, j’ai évalué le ratio des acides gras trans du ruminant et des aliments industriels (rTFA/iTFA). Ce ratio est similaire dans les membranes érythrocytaires ainsi que dans le placenta. Il est donc possible d’affirmer que la hausse des niveaux de DMA placentaire ne découlerait pas de la différence dans le type d’aliments ingérés chez les femmes participantes à l’étude. De ce fait, je crois plutôt qu’une hypothèse plausible serait un enrichissement par le placenta. Les PL sont intégrés dans les membranes par deux processus : par une synthèse de novo (cycle de Kennedy) ou bien par le cycle de Lamb qui constitue, plus précisément, une voie de remodelage [175]. Cette voie de remodelage implique l’hydrolyse d’un PL par une PLA2 puis la réacylation d’un PUFA à
ce lysophospholipide par une acyltransférase [176]. Cette activité acyltransférase s’effectue sur tous les types de lysophospholipides, dont ceux ayant un lien vinyle-éther. Toutefois, cette activité serait faible sur le plasmalogène. En effet, le taux de transfert envers un lysophospholipide de type acyle est de 27 mµmoles par minutes par mg de protéines, alors que le taux de transfert envers un lysoplasmalogène est de 4.7 [177, 178]. Un autre point à considérer est la dégradation du
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lysoplasmalogène. Ce catabolisme est effectué par une lysoplasmalogénase qui va cliver le lien vinyle- éther [179]. Cette enzyme n’est pas très connue pour le moment, et aucune étude n’est disponible dans le contexte de la PE. Cependant, l’hypothèse d’une diminution de son activité en PE est plausible, ainsi on retrouverait une hausse de la concentration en lysoplasmalogène rendant ce dernier davantage disponible pour le cycle de Lamb. Une dernière hypothèse serait que l’augmentation en plasmalogène observée dans les biopsies placentaires en PE pourrait découler d’une amplification de la production endogène par les peroxysomes. D’ailleurs, certains facteurs liés aux peroxysomes sont connus pour être d’avantages activés en PE [180, 181]. Cet accroissement de production endogène pourrait être combiné à une plus grande activité ou spécificité des acyltransférases en contexte pathologique de PE.
4.2 Le plasmalogène comme antioxydant
Les plasmalogènes sont enrichis en PUFA en position sn-2. Les oméga-3 comme l’EPA et le DHA, retrouvés à cette position, peuvent jouer un rôle antioxydant ou anti-inflammatoire. En effet, les études cliniques démontrent qu’une supplémentation en oméga-3 entraîne la diminution de ROS, de F2-isoP,
et de composés de l’oxydation de l’ADN [182]. L’oxydation non enzymatique de l’EPA et du DHA mène à la formation, respectivement, de F3-isoprostanes et de F4-neuroprostanes. Ces acides gras oxydés
régulent également des activités anti-inflammatoires [183, 184]. Le potentiel d’oxydation des PUFA augmente avec le nombre d’insaturations présentes dans l’acide gras. Ainsi, la susceptibilité d’un acide gras à être peroxydé s’accroît selon l’ordre suivant : LA (18:2 n-6) < AA (20:4 n-6) < EPA (20:5 n-3) < DHA (22:6 n-3) [185]. Dans ces conditions, on peut se demander si ce sont les oméga-3 qui jouent l’effet antioxydant ou si c’est le plasmalogène. Cette question a été en partie résolue par une équipe qui a regardé les types de produits obtenus à la suite de l’exposition de plasmalogènes contenant du DHA à un initiateur de radicaux libres. Comme attendu, Zemski et al. ont observé l’oxydation du plasmalogène en position sn-1, mais aussi du DHA en position sn-2. Cependant, les produits en concentration majoritaire sont ceux correspondant à l’oxydation du lien vinyle-éther [186]. On peut ainsi supposer que le plasmalogène joue principalement le rôle d’antioxydant alors que l’augmentation des concentrations en oméga-3 et ses répercussions positives probables s’ajoutent au mécanisme de défense compensatoire observé dans le chapitre 2 afin de contrer le stress oxydatif placentaire présent.
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4.3 Concentrations en F
2-isoprostantes totaux
La deuxième partie de mon projet de maîtrise visait à observer l’effet du stress oxydatif sur la peroxydation des lipides. De ce fait, j’ai mesuré les concentrations de différents isomères de F2-isoP
dans les biopsies placentaires et les résultats se trouvent dans le chapitre 3. La technique employée permettait la mesure des F2-isoP totaux (libres + estérifiés aux PL), ainsi que des F2-isoP libres. On
remarque que l’isomère de classe IV (iPF2α-IV) est celui retrouvé en plus petite quantité sous la forme
totale. La concentration plus faible de cet isomère peut être expliquée par sa formation. En effet, initialement, l’abstraction de l’hydrogène sur le carbone C10 mène également à la formation des F2-
isoP de classe V [83], donc théoriquement, la quantité produite de ces isomères est divisée en deux. Une deuxième possibilité serait en raison d’une plus grande susceptibilité à l’oxydation de son précurseur bicycloendoperoxyle [187].
Les niveaux de F2-isoP totaux dans les biopsies placentaires provenant de grossesses
prééclamptiques et normotensives sont similaires. Il est possible que la hausse en plasmalogène et son potentiel en tant qu’antioxydant, soit un mécanisme de défense employé par le placenta en PE afin de rétablir les niveaux d’oxydation équivalents à ceux d’une grossesse normotensive. Plusieurs de ces types de mécanismes de compensation ont d’ailleurs été constatés dans notre cohorte. Une augmentation de certains antioxydants particuliers a été constatée dans les mêmes biopsies dans des études antérieures du laboratoire. Par exemple, l’expression de l’ARNm des SOD 1 et 3 est augmentée en PE en absence de travail [74]. De plus, dans la même cohorte, GPx-4 est diminué dans le placenta pouvant augmenter le stress oxydatif observé [73]. Il est aussi possible que les niveaux équivalents en F2-isoP totaux soient en partie dus à l’augmentation en acides gras oméga-3 observés dans les
biopsies dans l’étude du chapitre 2, puisque le potentiel d’oxydation de ces derniers est plus grand que celui de l’AA. Finalement, une hausse de l’activité enzymatique de certaines PLA2 est à considérer.
4.4 Libération des F
2-isoprostanes par les phospholipases A
2En situation pathologique de PE, j’ai noté des concentrations plus importantes de F2-isoP libres et
certains isomères semblent libérés en quantité plus abondante (Chapitre 3). Une explication possible est que la disposition stéréochimique de chaque composé est unique. Ceux-ci n’occupent pas un espace équivalent dans la bicouche lipidique et ne perturbent probablement pas la membrane cellulaire de la même manière. Ainsi, leur affinité propre avec les différentes PLA2 peut potentiellement varier.
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De plus, la grande similarité entre le 8-iso-PGF2α et le PGF2α d’origine enzymatique (figure 1) pourrait
être une hypothèse de la relâche accrue de cet isomère comparé aux autres classes de F2-isoP.
Figure 1. Structure chimique du 8-iso-PGF2α et du PGF2α.
Dans les PL, l’AA se retrouve le plus souvent en position sn-2, tandis que les acides gras saturés sont la plupart du temps retrouvé en position sn-1. De ce fait, nous avons mesuré les niveaux d’ARNm de certaines PLA2 puisque ces dernières sont les enzymes les plus susceptibles de libérer les F2-isoP.
Dans notre étude au chapitre 3, les niveaux en ARNm de deux sPLA2 sont augmentés dans les mêmes
biopsies. Nous pouvons donc supposer une implication de ces dernières dans la libération des F2-isoP.
La PLA2-VII ou LP-PLA2 est celle étant décrite le plus souvent pour son implication dans la libération
des lipides oxydés [148, 188]. Mes résultats ne permettent pas de démontrer cette action dans le placenta en PE. Néanmoins, l’étude de Stafforini, confirme une forte affinité de la LP-PLA2 pour les PL
oxydés et révèle également que la vitesse d’hydrolyse de cet enzyme envers les F2-isoP est plus lente
qu’envers les autres substrats [144]. Cela suggère que la LP-PLA2 n’est peut-être pas la
principale PLA2 responsable pour la libération des F2-isoP. D’ailleurs, une autre équipe confirme cette
hypothèse dans le contexte de l’hypercholestérolémie [189]. L’implication des sPLA2 dans la libération
des F2-isoP est donc très probable.
Les corrélations Spearman, retrouvées dans l’annexe 1, comparent l’expression relative en ARNm des