Discussion

La moxidectine est largement utilisée en tant qu’anthelmintique chez les espèces domestiques mais on sait peu de choses à propos de son comportement pharmacocinétique chez le chien. La disposition orale de la moxidectine a été étudiée chez des chiens parasités (Vanapalli 2002) mais la biodisponibilité absolue de la moxidectine n’a pas été déterminée. Tabl. 8 : Concentration plasmatique en triglycérides en mM chez les chiens 6 à 10 (M=mâle, F=femelle) après administration orale d’huile de maïs à la dose de 2.5 ml/kg puis 30 min après administration orale de moxidectine à la dose de 200 µg/kg (n=5).

T0 correspond à l’administration de moxidectine. Concentration en triglycérides (mM)

Temps (h) _{Chien 6} (F) Chien 7 (F) Chien 8 (F) Chien 9 (M) Chien 10 (M) Moyenne Ecart type 0 0.42 0.43 0.32 0.32 0.15 0.33 0.11 0.5 0.99 0.87 0.35 0.71 0.45 0.67 0.27 1 1.46 1.14 0.53 0.99 0.44 0.91 0.42 2 0.84 0.81 0.41 0.89 0.30 0.65 0.27 4 0.82 0.31 0.35 0.31 0.16 0.39 0.25 8 0.57 0.57 0.33 0.43 0.15 0.41 0.18 12 0.92 1.13 0.46 0.44 0.32 0.66 0.35 24 0.71 0.66 0.52 0.62 0.24 0.55 0.19 36 0.79 0.43 0.57 0.85 0.35 0.60 0.22 48 0.42 0.42 0.37 0.33 0.26 0.36 0.07 72 0.34 0.51 0.36 0.26 0.23 0.34 0.11

A notre connaissance, la biodisponibilité absolue d’un endectocide administré per os n’a jamais été reportée chez le chien. Cela s’explique probablement par la difficulté de réaliser une étude selon un plan expérimental avec crossover avec un temps de rinçage (« washout ») d’environ 170 jours entre deux administrations ; afin de s’assurer de l’élimination de toutes les molécules issues de la première administration lors de la seconde période de l’étude.

Pour pallier à cette difficulté, nous avons eu recours à une méthode d’administration dite « semisimultanée » proposée par Karlsson et Bredberg (Karlsson 1990). Selon cette approche, il n’y a pas de période de washout entre les deux administrations mais une succession de deux cinétiques plasmatiques dont on déterminera par modélisation les paramètres. La biodisponibilité est estimée par une approche utilisant un modèle compartimental où les courbes correspondant aux cinétiques orale et intraveineuse sont ajustées simultanément. Cette approche modélisatrice est attractive car elle permet d’administrer aux mêmes chiens les deux doses dans un intervalle de temps relativement court (17 ou 21 jours). Les avantages principaux d’une étude en crossover sont ainsi conservés, car les mêmes chiens reçoivent les administrations intraveineuse et orale, et on supprime l’influence de la variabilité interindividuelle sur la biodisponibilité exprimée qui serait observée avec un plan expérimental en parallèle.

Il est reconnu que le processus d’absorption est spécialement difficile à modéliser avec cette approche (Karlsson 1990) et, dans notre expérience, il était impossible d’ajuster correctement le début de la phase suivant l’absorption orale en utilisant une constante d’absorption conventionnelle de premier ordre.

Nous avons donc réalisé une déconvolution pour qualifier le taux d’entrée. A cette fin, nous avons supposé que les données concernant la phase intraveineuse avaient été obtenues assez longtemps après l’administration orale pour représenter principalement la disposition cinétique intraveineuse.

L’inspection du taux d’entrée instantané a montré que le taux d’absorption ne pouvait pas être décrit comme un processus classique de premier ordre. Cela a justifié de modéliser le processus d’entrée par une variable dépendante du temps (Ka(t)) capable d’augmenter puis de

diminuer. L’explication physiologique de cette option de modélisation n’est pas que la perméabilité intestinale concernant la moxidectine varie en fonction du temps, mais plutôt que le taux de vidange de l’estomac est le facteur limitant dans l’absorption de la moxidectine; et que dans le groupe avec co-administration de lipides, la vidange gastrique est un processus

lent qui délivre progressivement la moxidectine de l’estomac vers son site d’absorption dans l’intestin grêle (Charman 1997).

La biodisponibilité absolue de la moxidectine administrée par voie orale est très élevée, que le chien soit à jeun ou non. Nos données diffèrent des résultats obtenus chez l’homme et le lapin, qui ont montré que l’administration orale de moxidectine associée à un repas riche en graisse chez l’homme (Cotreau 2003) ou dans une formulation lipidique chez le lapin (Bassissi 2004b) augmente substantiellement l’exposition au médicament.

Pourtant, une étude démontre que le transport lymphatique contribue à l’absorption post-prandiale de moxidectine chez le chien (22% de la dose administrée (Lespine 2006)).

Les concentrations en triglycérides observées à jeun sont comparables à celle rapportée dans la littérature (0.33 et 0.42 mM respectivement, (Loeb 1999)) et la concentration maximale observée est supérieure à la concentration rapportée chez des chiens nourris avec un repas riche en graisse (0.91 et 0.71 mM respectivement, (Loeb 1999)). Ce pic post-prandial en triglycéride sérique confirme l’absorption intestinale des triglycérides alimentaires et on ne peut donc invoquer un défaut d’absorption des triglycérides pour expliquer cette absence d’effet des lipides sur la biodisponibilité de la moxidectine.

Cette absence d’effet des lipides dans notre expérience s’explique aisément du fait que la biodisponibilité orale de la moxidectine chez le chien est pratiquement totale, que le chien soit à jeun ou qu’il ait reçu des lipides. Il n’y a donc pas de place pour une augmentation due à un quelconque effet nourriture, contrairement aux autres espèces ou aux autres lactones macrocycliques, pour lesquelles la biodisponibilité est plus faible (40% pour la moxidectine chez le cheval (Afzal 1997), près de 30% avec l’ivermectine chez les bovins (Laffont 2003)) et pour lesquelles on peut donc s’attendre à un effet de l’alimentation.

Le retard significatif du pic de moxidectine lors de co-administration de moxidectine et de lipides par voie orale par rapport à l’administration de moxidectine per os seule (Tmax de

4.9 ± 3.0 et de 2.0 ± 0.0 h respectivement) et les différences observées à propos du taux d’entrée entre les 2 groupes met en lumière une des applications possibles de l’utilisation de la voie lymphatique : la création d’une libération plus prolongée. En effet, le processus de transport lymphatique intestinal d’une substance dure souvent plus longtemps qu’une absorption via le sang portal (Porter 1997). En conséquence, il est possible de moduler le taux d’entrée du médicament dans la circulation systémique.

La clairance de la moxidectine (0.73 ± 0.15 et 0.48 ± 0.09 mL/kg/min pour le groupe sans et avec lipides respectivement) est plutôt faible et cohérente avec ce qui a déjà été publié chez le chien (Vanapalli 2002) et les bovins (Bousquet-Melou 2004). Cette clairance est consistante avec les propriétés des lactones macrocycliques, à savoir une lente biotransformation hépatique et avec une élimination urinaire négligeable.

Le volume de distribution et le temps de demi-vie sont similaires à ceux publiés précédemment (Vanapalli 2002). Comparée à l’ivermectine, la moxidectine a un plus grand volume de distribution et un temps de demi-vie allongé (5.7 L/kg contre 2.4 L/kg; 14 jours contre 1.8 jours pour la moxidectine sans co-administration de lipides et l’ivermectine, respectivement). Cela s’explique aisément par la forte lipophilie de la moxidectine et sa grande affinité pour le tissu adipeux.

Des différences inattendues ont été observées entre les deux groupes au niveau de la clairance, du temps de résidence moyen et du volume de distribution. Cela ne peut pas être dû à la co-administration de lipides car elle a été ponctuelle et n’a donc pas pu influencer la cinétique sur plusieurs semaines. Comme les deux chiennes présentant les plus petits Vss étaient aussi les plus légères, nous avons examiné quel pouvait être l’influence du poids corporel sur le Vss. Une régression linéaire a révélé que le volume de distribution est proportionnel au poids corporel, expliquant la variabilité interindividuelle de Vss et donc celle du temps moyen de résidence dans notre expérience.

Conclusion

Nous avons entrepris une étude pharmacocinétique de la moxidectine chez le chien sain, administrée selon deux protocoles :

- une administration semi-simultanée de moxidectine, orale puis intraveineuse -18 j après- à la dose de 200µg/kg

- et une administration semi-semi-simultanée de moxidectine, orale avec co- administration d’huile puis intraveineuse -21 j après- à la dose de 200µg/kg.

Contrairement à ce qui est reporté chez d’autres espèces, notre étude indique que la biodisponibilité orale de la moxidectine chez le chien est bonne (près de 90%), et qu’une co- administration de lipides ne l’augmente pas, mais elle modifie la vitesse d’absorption de la moxidectine.

Les autres paramètres pharmacocinétiques sont similaires à ceux décrits précédemment.

Enfin, notre étude suggère que le poids, par le biais de l’adiposité, est un facteur déterminant dans la cinétique de la moxidectine de par son influence sur le volume de distribution qui contrôle indirectement le temps moyen de résidence de cette molécule.

Il serait souhaitable que d’autres études soient menées chez le chien parasité, afin d’évaluer l’effet de l’infestation sur la biodisponibilité de la moxidectine, comme cela a été montré chez l’agneau.

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Annexe 2

Tabl. 5 : Concentration plasmatique en moxidectine en ng/ml chez le chien Beagle (M=male, F=femelle) après administration orale puis intraveineuse de moxidectine à la dose de 200 µg/kg sans co-administration de lipides (n=5). ND : molécule non détectable.

Concentration en moxidectine (ng/ml)

Temps phase orale (h) Chien 1 (F) Chien 2 (M) Chien 3 (M) Chien 4 (F) Chien 5 (M) Moyenne Ecart type

0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,50 61,38 97,49 53,03 36,22 34,82 56,59 25,48 1,00 108,76 139,13 103,41 90,68 55,17 99,43 30,47 2,00 125,84 145,42 131,13 100,49 112,38 123,05 17,29 4,00 99,10 133,91 103,33 91,81 89,86 103,60 17,80 8,00 71,53 59,92 56,44 66,26 52,04 61,24 7,75 12,00 58,30 36,20 37,05 51,04 33,31 43,18 10,89 24,00 34,93 27,45 20,89 33,08 21,27 27,52 6,50 36,00 23,06 18,51 16,22 24,25 15,47 19,50 3,98 48,00 17,27 18,33 14,44 20,17 12,15 16,47 3,18 72,00 12,07 14,90 12,03 12,42 10,70 12,42 1,53 96,00 7,02 12,76 11,46 8,66 9,03 9,79 2,30 144,00 2,85 8,19 9,14 4,20 6,98 6,27 2,66 192,00 1,33 5,56 7,45 2,27 5,67 4,46 2,56 240,00 0,65 4,88 4,25 1,31 4,53 3,12 1,98 288,00 0,35 3,52 5,96 0,89 3,94 2,93 2,31 336,00 0,18 2,71 4,89 0,60 3,33 2,34 1,96 408,00 0,11 1,82 3,72 0,25 2,60 1,70 1,55 Temps phase IV (h) 0,03 1299,77 1386,04 1343,90 851,45 1194,94 1215,22 215,42 0,08 735,96 717,59 623,42 409,71 684,89 634,31 132,66 0,25 296,79 270,11 243,44 217,17 237,36 252,97 30,94 0,50 235,47 199,91 200,29 166,78 196,49 199,79 24,36 1,00 194,73 172,39 175,57 141,75 144,43 165,77 22,42 2,00 147,12 120,52 124,26 113,64 99,37 120,98 17,43 4,00 115,97 88,37 92,54 92,29 74,41 92,72 14,96 8,00 81,68 59,77 58,24 68,39 41,83 61,98 14,61 12,00 67,20 39,60 38,28 58,49 33,67 47,45 14,56 24,00 40,80 29,21 24,39 41,74 20,44 31,32 9,61 48,00 22,33 21,81 19,32 22,98 16,71 20,63 2,59 72,00 11,90 15,95 16,37 12,22 14,04 14,10 2,06 96,00 6,53 12,06 14,64 7,45 11,33 10,40 3,36 144,00 2,23 8,61 12,24 3,02 8,26 6,87 4,19 192,00 1,04 6,52 10,87 1,82 7,73 5,60 4,13 240,00 0,42 4,69 8,79 0,85 6,00 4,15 3,54 336,00 0,15 2,29 6,47 0,24 4,02 2,63 2,68 408,00 0,13 1,32 5,10 0,01 2,97 1,91 2,15 576,00 ND 0,40 2,82 ND 1,59 1,60 1,21 720,00 ND 0,20 1,85 ND 0,81 0,95 0,83

Annexe 3

Tabl. 6 : Concentration plasmatique en moxidectine en ng/ml chez le chien Beagle (M=male, F=femelle) après administration orale puis intraveineuse de moxidectine à la dose de 200 µg/kg avec co-administration de lipides lors de l’administration orale (n=5).

SI : quantité de sérum insuffisante pour réaliser un dosage. Concentration en moxidectine (ng/ml)

Temps phase orale (h) Chien 6 (F) Chien 7 (F) Chien 8 (F) Chien 9 (M) Chien 10 (M) Moyenne Ecart type 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,50 1,17 2,71 0,72 0,46 5,36 2,08 2,03 1 3,22 2,95 8,13 2,02 56,68 14,60 23,64 2 28,35 46,81 85,45 111,92 93,93 73,29 34,59 4 68,17 73,94 98,51 111,43 56,29 81,67 22,67 8 81,51 92,99 61,16 74,55 35,15 69,07 22,19 12 43,90 53,85 35,92 46,73 30,03 42,09 9,31 24 22,71 23,74 26,41 20,83 17,40 22,22 3,36 36 12,19 15,45 15,34 13,73 12,76 13,89 1,48 48 10,07 12,18 14,21 11,11 11,31 11,78 1,55 72 7,55 10,97 10,69 8,63 9,87 9,54 1,44 96 7,20 9,10 9,64 7,79 8,00 8,35 1,00 144 6,37 7,56 8,21 6,76 6,55 7,09 0,77 192 5,48 6,33 6,68 6,05 6,09 6,13 0,44 240 5,26 6,07 6,29 5,63 5,25 5,70 0,47 312 4,64 5,22 5,10 6,04 4,53 5,11 0,60 360 4,47 4,62 4,42 4,65 3,92 4,42 0,29 408 4,14 3,94 3,98 4,64 3,67 4,07 0,36 480 3,92 3,50 3,13 4,03 3,11 3,54 0,43 Temps phase IV (h) 0,06 1165,00 1814,41 1338,71 1708,44 1249,86 1455,28 288,58 0,10 689,73 645,45 787,31 911,81 468,29 700,52 165,27 0,25 411,67 302,93 354,21 340,81 210,52 324,02 74,50 0,50 304,85 234,04 262,86 237,71 162,43 240,38 51,93 1 205,59 194,55 187,96 187,50 120,52 179,22 33,62 2 123,27 130,05 120,57 135,18 84,52 118,72 19,96 4 89,54 96,50 90,88 99,53 66,46 88,58 13,02 8 48,43 65,41 60,94 64,63 40,95 56,07 10,85 12 30,42 38,03 35,49 35,55 25,74 33,05 4,93 24 19,48 23,74 24,00 21,22 19,64 21,62 2,17 48 13,23 19,22 19,65 16,99 17,41 17,30 2,54 72 12,32 16,02 17,63 14,34 14,48 14,96 1,99 96 12,23 13,36 15,61 12,87 12,22 13,26 1,40 144 10,23 11,02 13,82 11,60 10,20 11,37 1,49 192 10,16 11,43 12,88 9,98 8,37 10,57 1,69 240 8,60 10,03 SI 9,99 8,18 9,20 0,95 336 8,18 8,18 7,71 8,41 6,15 7,73 0,92 408 8,04 7,04 SI 8,12 5,28 7,12 1,32 576 6,60 5,43 4,64 6,73 3,01 5,28 1,54 696 5,78 4,75 3,75 5,77 2,17 4,44 1,52

Toulouse, 2007

NOM : LALLEMAND Prénom : ELODIE TITRE : PHARMACOCINETIQUE DE LA MOXIDECTINE CHEZ LE CHIEN

RESUME :

L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier la pharmacocinétique de la moxidectine chez le chien, tout particulièrement sa biodisponibilité par voie orale et l’influence de la co-administration de lipides.

Dans une première partie bibliographique, les caractéristiques de la moxidectine puis les données existantes concernant la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de cette molécule ont été rappelées.

Dans une seconde partie expérimentale, le devenir de la moxidectine après une administration semisimultanée orale puis intraveineuse avec ou sans co-administration de lipides lors de la phase orale ont été étudiés. La biodisponibilité orale de la moxidectine chez le chien est bonne (90.2 ± 7.4 %), et une co-administration de lipides ne l’augmente pas. La clairance, le volume de distribution, le temps moyen de résidence et le temps de demi-vie sont similaires à ceux décrits précédemment. Enfin, notre étude suggère que le poids a une influence sur le volume de distribution.

MOTS-CLES : MOXIDECTINE, PHARMACOCINETIQUE, BIODISPONIBILITE, CHIEN, ADMINISTRATION SEMISIMULTANEE, LIPIDES

ENGLISH TITLE : MOXIDECTIN PHARMACOKINETICS IN DOGS ABSTRACT :

The aim of this study was to obtain pharmacokinetic data on moxidectin in dogs, and particularly the oral bioavailability and the influence of lipid co-administration.

Based on review of literature, characteristic of moxidectin, pharmacokinetic and pharmacodynamic existing data have been presented.

In an experimental study, the fate of moxidectin after an oral then intravenous semi-simultaneous administration with or without lipid co-administration for the oral treatment was studied. Our study indicates that the bioavailability of orally-given moxidectin in dogs is good (90.2 ± 7.4 %), and is not enhanced by lipid co-administration. The clearance, the volume of distribution, the mean residence time and the terminal half-life were similar to what was already described. Finally our trial suggests that the body condition is likely a major determinant of moxidectin kinetics in dog due to its modulation of the volume of distribution that indirectly controls the terminal half-life of the drug. KEYWORDS : MOXIDECTIN, PHARMACOKINETIC, BIOAVAILABILITY, DOG, SEMISIMULTANEOUS ADMINISTRATION, LIPID.