1.2 Diagnostic du cancer de la vessie
1.2.1 Caractéristiques morphologiques et biochimiques qui peuvent indiquer la présence d’un cancer
Au diagnostic initial, la plupart des tumeurs se présente sous une forme superficielle dont environ 40% sous forme Ta, 30% sous forme T1 et 2 à 5% de CIS ou de lésions planes (figure 1.3) [Chopin and Gattengo, 2001]. Depuis les premiers stades du développement, les tissus cancéreux vont présenter des différences tant au niveau macroscopique qu’au niveaumicroscopique.
Le CIS se développant à l’intérieur de la muqueuse, il est très difficilement décelable par une étude macroscopique de la vessie. Au niveau microscopique, les signes architecturaux et cytologiques qui indiqueraient la présence d’une tumeur sont :
• Une désorganisation de l’architecture de l’urothélium, dont l’importance est variable selon la différentiation tumorale.
• Une infiltration des structures sous-jacentes, dont le degré peut être un indicateur de l’agres-sivité de la tumeur.
• Une stroma réaction. Le stroma est le réseau conjonctif de support. Le stroma constitue un micro-environnement qui répond au développement de la tumeur.
• Des changements au niveau cytologique comme des anomalies de la différentiation cellu-laire, des irrégularités dans la taille des cellules (anisocytose) et dans la taille des noyaux (anisocaryose), un rapport nucléo-cytoplasmique (volume noyau/volume cytoplasme) élevé, unhyperchromatismeavec des noyaux denses et de la chromatine épaisse ou répartie irrégu-lièrement, une perte de polarité cellulaire (changements d’orientation), un épaississement de la membrane nucléaire, des nucléoles volumineux, etc.
L’intérêt du dépistage des dysplasies et des CIS réside dans le fait qu’une découverte à ce stade, permet une guérison par un traitement local, soit par une destruction de la lésion, soit par résection locale de la zone affectée.
1.2.2 Évaluation de la qualité d’un examen de dépistage
Un examen clinique à visée diagnostique doit pouvoir indiquer de façon fiable la présence ou l’absence d’une maladie chez un individu. La qualité d’un examen clinique peut être mesurée par l’appréciation de sa validité intrinsèque. Cette validité intrinsèque est composée de deux paramètres : lasensibilité et laspécificité.
La sensibilité et la spécificité peuvent être définies en utilisant les résultats possibles d’un examen clinique : levrai positif (résultat positif d’un test sur un organe ou tissu malade), lefaux positif (résultat positif d’un test sur un organe ou tissu non malade), le faux négatif (résultat négatif d’un test sur un organe ou tissu malade) et levrai négatif (résultat négatif d’un test sur un organe ou tissu non malade). Ces notions sont présentées dans le tableau de contingence 1.1.
Tab.1.1 – Résultats possibles lors de la mesure de la validité intrinsèque d’un examen clinique.
Résultat du test Maladie présente Maladie absente Nombre de résultats Test positif vrai positif :V P faux positif :F P positifs : V P+F P Test négatif faux négatif : F N vrai négatif :V N négatifs :F N +V N Nombre de sujets malades :V P +F N non malades (sains) : F P +V N
Lasensibilité (Se) est la probabilité d’avoir un test positif lorsque la maladie est présente : Se= Nombre de vrais positifs
Nombre de sujets malades = V P
V P +F N. (1.1)
La spécificité (Sp) est la probabilité d’avoir un test négatif lorsque la maladie est absente : Sp= Nombre de vrais négatifs
Nombre de sujets non malades = V N
F P +V N. (1.2)
La sensibilité et la spécificité sont indissociables. Prises séparément, elles ne veulent rien dire.
Par exemple, un test qui a une sensibilité de 95% mais une spécificité de 6% n’est pas un test valable. Il existe aussi deux autres paramètres issus de l’évaluation de la validité extrinsèque d’un examen clinique. Lavaleur prédictive positive du test est la probabilité d’avoir la maladie quand le test est positif :
V pp= Nombre de vrais positifs
Nombre de résultats positifs = V P
V P+F P. (1.3)
Lavaleur prédictive négative du test est probabilité de ne pas avoir la maladie quand le test est négatif :
V pn= Nombre de vrais négatifs
Nombre de résultats négatifs = V N
F N +V N. (1.4)
La sensibilité et la spécificité dépendent uniquement des qualités du test (et éventuellement de l’opérateur). Les valeurs prédictives n’informent pas sur le test lui-même mais sur la situation après lui, c’est-à-dire, la probabilité qu’un sujet après un test positif soit malade (valeur prédictive positive) ou qu’un sujet après un test négatif soit sain (valeur prédictive négative).
1.2.3 Techniques de dépistage actuelles
Le dépistage d’une lésion cancéreuse consiste à repérer à l’aide de tests, les personnes présen-tant un cancer précoce ou une lésion pré-cancéreuse avant que les signes soient décelables. Il existe plusieurs techniques plus ou moins performantes et contraignantes qui, en détectant des change-ments aux niveaux biochimiques, morphologiques ou cytologiques, permettent de diagnostiquer une lésion cancéreuse dans la vessie. Les plus courantes sont abordées ci-dessous. Les données sur la sensibilité et la spécificité des traitements sont issues du Rapport 2001 de l’Association Française d’Urologie (AFU) sur les tumeurs superficielles de la vessie [Chopin and Gattengo, 2001].
La cytologie urinaire. Dans cet examen, les cellules urothéliales desquamées à partir d’urines mictionnelles ou d’un lavage vésical sont étudiées. C’est l’examen biologique courant le plus performant, sa spécificité étant de 93%. En revanche, son point faible est la sensibilité qui dépend étroitement du grade tumoral : 27% pour les tumeurs de bas grade et 77% pour les tumeurs de haut grade. La cytologie urinaire est donc intéressante pour le diagnostic de tumeurs avancées.
Il existe jusqu’à 12% de faux-positifs (inflammation vésicale, lithiase urinaire, etc). Pour éviter ces inconvénients, elle peut être associée à la cytométrie de flux (cf. section 1.2.4), permettant un taux de diagnostic de 95 %. Cependant, son utilisation n’est pas de pratique courante.
1.2. Diagnostic du cancer de la vessie L’échographie vésicale sus pubienne. Elle utilise des ultrasons pour chercher des polypes dans la vessie. Cet examen présente une sensibilité faible de 74% mais une bonne spécificité (95%). Compte tenu de la résolution, son exploitabilité est limitée, surtout quand il s’agit de tumeurs planes, situées sur le dôme vésical, de moins de 2 mm de diamètre. Cet examen ne peut donc être utilisé seul pour le diagnostic ou la surveillance. Elle s’effectue par voie sus pubienne et cherche une image caractéristique de végétation endo-luminale, à base d’implantation pédiculée ou sessile.
L’urographie intraveineuse (UIV) de contraste. Elle consiste en une radiographie de l’appareil urinaire après injection d’un produit iodé par voie intraveineuse. Cette technique ne permet de déceler en moyenne que 60% des tumeurs vésicales. Son intérêt principal est le bilan et la surveillance du haut appareil urinaire. En cas de tumeur vésicale suffisamment volumineuse, elle montre typiquement une image de lacune (zone radio-transparente localisée) avec rigidité pariétale partielle. Elle n’est pratiquement plus réalisée depuis l’avènement de l’échographie et du scanner.
La cystoscopie. Elle constitue l’examen de référence. Utilisant un endoscope souple ou rigide, elle permet de voir la tumeur vésicale, d’en déterminer sa localisation, d’en préciser ses caractères morphologiques et d’explorer le reste de la vessie à la recherche de l’existence d’une ou plusieurs autres tumeurs. Nous parlerons de l’examen cystoscopique plus en détails dans la section 1.4.1.
La biopsie. Lorsqu’un tissu anormal est observé, il est nécessaire de prélever un échantillon de tissu pour effectuer une analyse microscopique et faire un diagnostic. Les échantillons utilisés pour la biopsie sont obtenus par ablation chirurgicale par voie endoscopique. Il est nécessaire de préle-ver des tissus à différents endroits de la vessie (plus ou moins aléatoirement) de façon à tenter de déterminer l’existence de lésionsin situ. L’analyse histopatologique de l’échantillon prélevé est le seul moyen de donner un diagnostic définitif sur la présence ou non de cancer (« gold standard »).
Ainsi, la cystoscopie reste l’examen de référence pour la surveillance des tumeurs vésicales su-perficielles. La cytologie urinaire est une excellente méthode de surveillance, mais elle possède une faible valeur prédictive négative, en particulier en présence d’une tumeur de bas grade. Les tests de biologie moléculaire sont encore en évaluation, actuellement ils ne peuvent être utilisés seuls en pratique quotidienne.
1.2.4 Techniques de dépistage en cours de développement
Les travaux de recherche actuels visent à développer des outils de test diagnostique « idéal » qui soient non invasifs, reproductibles, de lecture rapide, réalisables et interprétables par l’urologue.
La détection précoce des récidives et progressions, ainsi que l’amélioration de la sensibilité et de la spécificité pour atteindre 100% sont un enjeu majeur.
C’est dans ce cadre, que des techniques dites « alternatives », ont été développées. Comme par exemple, l’utilisation demarqueurs immunocytologiques dans lacytométrie de flux. Ces tests visent à identifier certaines substances libérées dans l’urine par les cellules cancéreuses. Dans ce test d’immunofluorescence, les cellules sont isolées et mises en contact avec des anticorps monoclonaux qui ont préalablement été liés à des marqueurs fluorescents. Ces mêmes anticorps seront couplés aux antigènes présents à la surface des cellules cancéreuses, permettant ainsi leur identification par microscopie de fluorescence. Ce test, en combinaison avec l’utilisation de la cytologie urinaire, offre une sensibilité de 86% et une spécificité de 99%. Cependant ce type
de test n’est toujours pas d’utilisation courante et l’utilisation de la cystoscopie continue d’être nécessaire.
Dans le domaine de l’imagerie endoscopique, avec l’introduction de la vidéo-endoscopie il y a plus de 25 ans et l’amélioration de la résolution des images acquises en cystoscopie (caméras plus performantes), le diagnostic des maladies vésicales s’est beaucoup amélioré. Néanmoins, des techniques de fluorescence peuvent encore contribuer à l’obtention d’un diagnostic optimisé in vivo in situ. Ces techniques peuvent être utiles non seulement dans le diagnostic précoce de carcinomes, mais aussi dans la détection de stades préliminaires, comme les dysplasies et CIS.
Dans les premières années du développement des techniques de fluorescence, les efforts se sont concentrés sur laspectroscopie de fluorescence. Néanmoins, la nécessité d’avoir des images endoscopiques en temps réel permettant de visualiser les différences entre tissus sains et tissus tumoraux, a amené à développer des techniques d’imagerie de fluorescence. Il existe deux ap-proches différentes qui utilisent soit desfluorophores endogènes (autofluorescence oufluorescence induite) soit desfluorophores exogènes (cette approche est aussi connue comme diagnostic pho-todynamique ouPDD, en anglais). L’objectif des deux approches est le même : la détection et la localisation des lésions invisibles en lumière blanche (dysplasies, cancers in situ), qui amènerait à la détermination fiable de l’extension et de la distribution spatiale des lésions.