Diacylglycérols

I. Données générales.

Les diacylglycérols (DAG) sont des esters du glycérol, alcool trihydroxylique sur lequel

deux des fonctions hydroxyles sont estérifiées avec des acyl CoA à longue chaîne. On les

trouve sous trois formes stéréochimiques différentes (1,2-DAG, 2,3-DAG, 1,3-DAG) selon

l'ordre des liaisons esters (Figure 33).

1 1 1

2 2 2

3 3 3

acyl-CoA

(….)

glycerol

, ,

,, ,,

,, ,,

acyl-CoA

(….)

La biosynthèse tissulaire des DAG peut dériver de plusieurs sources (Figure 34)

II. Implication des DAG dans la résistance à l'insuline dans le muscle.

Bien que leur concentration intracellulaire soit faible, les DAG sont des seconds

messagers intracellulaires au niveau du sarcolemme et un intermédiaire de la synthèse de

TAG et de la dégradation des GL. Les DAG ont aussi été identifiés comme les médiateurs

lipotoxiques de RI. Un taux élevé de DAG peut augmenter l'activité de la protéine kinase C

(PKC) ε et θ (Timmers et al., 2008). PKC activé phosphoryle la sérine de l'insulin receptor

substrate (IRS-1), ce qui inhibe l'activité kinase et l'activation résultante de PI3-kinase et de

PKB/Akt (Timmers et al., 2008). En conséquence, la translocation de GLUT4 est perturbée,

d'où RI (Figure 35).

Représentation schématique de la synthèse de DAG. Le

haut de la figure montre la synthèse de DAG à partir de

G3P ou de MAG. Le bas de la figure montre la

génération de DAG par la dégradation enzymatique de

TAG, des phospholipides, ou de phosphatidyl-choline.

G3P, glycerol-3-phosphate;

LPA, acide lysophosphatidique;

PA, acide phosphatidique;

DAG, diacylglycérol;

TAG, triacylglycérol;

MAG, mono acylglycérol;

GPAT, glycérol-3-phosphate acyltransférase;

LPAAT, lysophosphatidate acyltransférase;

PPH, acide phosphatidique phosphohydrolase;

DGK, diacyl glycérolkinase;

MGAT, acyl-coA: monoacylglycérol acyltransférase;

PLC, phospholipase C;

PLD, phospholipase D;

DGAT, diacylglycérol acyltransférase.

De nombreuses études sur l'animal ont démontré le lien entre DAG et RI dans l'obésité

(Turinsky et al., 1990). Cependant, d'autres ont observé la dissociation entre DAG et RI. Par

exemple, la surexpression de l'enzyme diacylglycérol acyltransférase (DGAT-1) dans le

muscle s'accompagne de l'accumulation d'IMCL mais également de DAG et de l'amélioration

de RI induite par une alimentation grasse (Timmers et al., 2011).

Dans les études chez l'homme, il n'est pas clair que le contenu musculaire de DAG soit

corrélé à RI. DAG est élevé dans l'obésité et dans DT2 (Bergman et al., 2012) et augmente

suite à RI aigu induit par une perfusion de lipides (Itani et al., 2002). La perte de poids et

l'exercice sont tous deux à l'origine de la baisse de DAG et de l'amélioration de la sensibilité à

l'insuline (Dube et al., 2011). A l'opposé, d'autres études ont décrit que le contenu de DAG

musculaire n'est pas élevé dans l'obésité (Anastasiou et al., 2009), dans RI (van Hees et al.,

2011) ou chez des obèses RI en comparaison à des sujets sensibles à l'insuline (Coen et al.,

2010).

Il est difficile de concilier les résultats divergents décrivant les relations entre DAG et RI

dans le muscle humain.

Figure 35: L’augmentation de l’apport d’AG à la fibre musculaire peut provoquer l’accumulation

d’acyl-CoA à longue chaîne et de DAG, ce qui interfère, via les protéines kinases, avec la signalisation de l’insuline.

D’après Timmers et al. (2008).

Un facteur important pourrait être le degré de saturation des AG dans DAG. Bergman et

al. (2012) ont montré que les athlètes ont un degré de saturation moindre que les sujets

sédentaires. En accord avec ce résultat, van Hees et al. ont observé qu'un haut degré de

saturation de DAG est associé avec RI chez des hommes avec un syndrome métabolique (van

Hees et al., 2011). D'autres ont trouvé l'absence d'une telle association (Coen et al., 2010) ou

même une relation inverse (Amati et al., 2011).

La localisation subcellulaire de DAG est un autre facteur qui peut être mis en jeu. La

majeure partie des études chez l'homme mesure la concentration de DAG sur l'homogénat

musculaire. DAG se retrouve dans le sarcolemme, le réticulum sarcoplasmique, les GL et les

membranes mitochondriales; ceci peut certainement affaiblir les relations recherchées entre

DAG mesuré sur homogénat et RI du muscle. Cependant, Bergman et al. (2012) ont

récemment montré que le DAG de membrane est associé avec l'activation de PKC et la

sensibilité à l'insuline chez des sujets obèses, DT2 et chez des athlètes.

En dernier lieu et peut-être le point le plus important, les trois stéréo isomères distincts de

DAG (1,3-DAG, 2,3-DAG, et 1,2-DAG) pourraient agir sur RI du muscle à des degrés divers.

Jusqu'à ce jour, seul 1,2-DAG a été associé avec le signal de l'insuline (Turinsky et al., 1990).

1,2-DAG peut activer PKC alors que 1,3-DAG et 2,3-DAG n'en ont pas le pouvoir (Boni &

Rando, 1985). Le mécanisme classique de formation de 1,2-DAG est l'hydrolyse du

phosphatidylinositol-4,5-phosphate par la phospholipase C (PLC) dans la membrane

plasmatique. C'est à cet endroit que 1,2-DAG active les isoformes de PKC. Il a également été

proposé que 1,2-DAG pourrait être formé dans le réticulum endoplasmique. Ce dernier n'est

cependant pas une localisation cellulaire compatible avec l'activation de PKC membranaire.

Une troisième source potentielle de DAG est la lipolyse d'IMTG des GL par TGLa et LHSm.

Cependant, ces deux enzymes ne semblent pas capables de catalyser la synthèse du stéréo

isomère 1,2-DAG (Zechner et al., 2012). Il apparaît également peu probable que 1,2-DAG

provenant des GL puisse s'associer avec PKC membranaire et l'activer. La mesure de

1,2-DAG membranaire pourrait apporter plus de précision sur les relations entre 1,2-DAG et RI

musculaire. A ce jour, aucune étude chez l'homme ne s'est intéressée aux différents stéréo

isomères de DAG et leur relation avec RI.

III. Acyl CoA à longue chaîne.

Les acyl CoA à longue chaîne sont formés à partir des AG incorporés par les myocytes et

conjugués en groupe CoA. Ceci engage les AG soit vers la synthèse lipidique soit vers la β

-oxydation. Les acyl CoA à longue chaîne sont des IMCL qui ont été associés à RI, mais ils

ont reçu moins d'attention que d'autres espèces d'IMCL. Dans le contexte de surcharge

lipidique et de sédentarité, les acyl CoA s'accumulent dans le myocyte. L'obésité est associée

à cette élévation des acyl CoA et à la diminution de la capacité oxydative (Hulver et al.,

2003). Houmard et al. (2002) ont montré que la perte de poids induit une diminution du

contenu en acyl CoA à longue chaîne dans l'obésité, de façon concomitante à une

amélioration de la sensibilité à l'insuline. Les études de perfusion de lipides ont également

montré une augmentation aiguë du contenu en acyl CoA simultanément à l'activation de PKC

(Figure 35) et à l'apparition de RI (Yu et al., 2002). Bien que l'association avec RI ait été

décrite, le mécanisme par lequel acyl CoA causerait RI n'a pas été identifié. Il est possible que

l'acyl CoA agisse comme un précurseur de la synthèse de DAG ou de céramides, eux-mêmes

responsables de RI.