L’arginine butyrate, un sel formé par l’association de butyrate et d’arginine, combine deux effets pharmacologiques, l’activation des voies de signalisation de l’oxyde nitrique et l’inhibition de l’histone deacetylase.
Son administration associée à la prednisolone, a permis un changement dans l’expression des gènes importants dans la progression de la maladie, en contrôlant l’inflammation, la fibrose, la croissance musculaire et la régénération. Chez la souris mdx, cette association s’est avérée être plus efficace que le traitement à la prednisone seule, permettant une meilleur protection contre la maladie [12].
L’administration de l’arginine butyrate seule par perfusion intrapéritonéale continue, à des souris mdx, a presque doublé la quantité d’utrophine dans les muscles squelettiques, le cœur et le cerveau, associé à une amélioration du phénotype dystrophique chez les souris adultes et nouveau- nées. On note une diminution respective de 45% et 70% des taux de CK, une diminution de 30% des zones de nécrose dans les membres et une augmentation de 14% du volume courant. Son utilisation s’avère donc intéressante pour une utilisation chez de très jeunes enfants, voire des nouveau-nés. Des administrations intermittentes, utilisées dans des essais cliniques, ont ensuite été utilisées afin de diminuer la fréquence des injections et augmenter la sécurité. Elles ont aussi permis de presque doubler les concentrations en utrophine et d’atténuer le phénotype dystrophique. En effet, les tests d’agrippement des souris ont révélé des résultats similaires à ceux obtenus avec des contrôles sains et les taux en CK étaient divisés par deux [137].
Une expression de l’utrophine doublée a aussi été mise en évidence lors du traitement par l’arginine butyrate de cultures de myotubes humains [137].
2. Utilisation de la taurine
La taurine est un acide aminé capable de moduler l’excitabilité du sarcolemme et la gestion du calcium. Lorsqu’elle est administrée en association à la prednisone chez des souris mdx, la force des membres thoraciques est augmentée, bien que les niveaux de CK et l’atteinte musculaire squelettique ne soient pas améliorés [12].
L’augmentation de la concentration en taurine dans les muscles des souris mdx permet d’augmenter la force et la fonction musculaire in vivo et ex vivo, probablement par des effets anti- inflammatoires et antioxydants [138].
L’augmentation des concentrations en taurine dans l’organisme se font de préférence par l’augmentation de son ingestion [138].
104 3. L’aminophylline (théophylline)
L'aminophylline est une combinaison de théophylline anhydre et d'éthylène diamine. C’est un inhibiteur non sélectif de phosphodiestérase (PDE). Les propriétés pharmacologiques de l'aminophylline sont celles de la théophylline. Après injection intraveineuse, la théophylline est immédiatement libérée dans l'organisme par hydrolyse.
La structure musculaire chez des poissons-zèbre déficients en dystrophine apparait normale 30 jours post-fécondation (dpf), suite à un traitement à l’aminophylline. Elle permet donc une amélioration du phénotype dystrophique et semble ralentir l’évolution de la myopathie [134].
Par ailleurs, il aussi a été montré chez la souris mdx, que des inhibiteurs de la PDE permettent d’améliorer le phénotype dystrophique. En effet, les inhibiteurs des PDE augmentent la concentration intracellulaire d’AMPc et/ou de GMPc, ce qui active les protéines kinases A, responsables de la surexpression de certaines protéines qui pourraient moduler la progression de la maladie au sein des muscles squelettiques. En effet, la phosphorylation des enzymes-clés par les protéines kinases A activées par l’AMPc, permet d’activer ou d’inhiber les réactions catalytiques et donc de réguler les voies métaboliques. De plus, la phosphorylation des molécules trans-régulatrices permet de réguler la transcription de certains gènes [134].
4. Des antioxydants non spécifiques
D’autres composés ont montré un effet bénéfique chez la souris mdx, tels que les antioxydants que contient le thé vert. En effet, le stress oxydatif semble contribuer à l’atteinte musculaire via les produits toxiques du métabolisme de l’oxygène qui sont piégés dans les myofibres et qui entrainent leur dégénérescence [12].
L’épigallocatechine-3 gallate, un polyphénol antioxydant présent dans le thé vert, a permis de normaliser les niveaux de créatine kinase (CK) chez des souris mdx, et de diminuer de moitié les lésions dans les tissus musculaires. Par ailleurs, les polyphénols de feuilles de thé vert (Amellia
sinensis) non fermentées, diminuent le niveau de la CK et normalisent la morphologie des myofibres
chez la souris mdx.
Les flavonoïdes extraits du thé vert (flavocoxid dans cette étude) ont des propriétés anti- inflammatoires et anti-oxydantes. Ils réduisent l’expression des marqueurs du stress oxydatif, les niveaux de CK et la nécrose des myofibres. Cette molécule a aussi permis d’améliorer la fonction des muscles squelettiques [12].
Il a également été noté qu’une administration orale d’oxyde nitrique (dérivé de flurbiprofen) pendant un an ralentissait davantage la progression de la dystrophie musculaire que le traitement à la prednisolone seul. Le niveau de CK a été diminué, et la motilité et l’histologie des muscles a été améliorée chez les souris mdx [12]. En effet, lors des myopathies de Duchenne et de Becker, la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries. La L-arginine et la metformine sont deux composés qui stimulent la production d’oxyde nitrique (NO), habituellement synthétisé par la NO synthase. Sa production permet d’améliorer la fonction des mitochondries et d’améliorer la fonction musculaire [133]. Suite aux résultats encourageants des essais avec la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants, de la courte durée du traitement et de l’absence de groupe contrôle (sous placebo), deux autres essais de phase III sont en cours pour la DMD et la BMD. Ils évaluent les effets de la L-citrulline, un précurseur de l’arginine, et la metformine. Ces deux molécules pourraient améliorer la fonction motrice et retarder l’évolution des dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker.
Malgré ces résultats prometteurs, l’utilisation d’antioxydants non spécifiques lors des études chez l’homme a mené à des résultats inconstants, et un meilleur ciblage de ces antioxydants pourrait être plus efficace dans le traitement des patients DMD [12].
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