D Fonctionnalités de RhoB dans les cancers

La protéine RhoB présente un rôle bivalent pro-tumoral ou suppresseur de tumeur suivant les études. En effet, la protéine RhoB a été décrite au départ pour son rôle pro- tumoral de par sa contribution dans la transformation cellulaire induite par l’oncogène Ras

276_{. Mais par la suite, cette équipe a montré un rôle anti-tumoral de RhoB puisque que la}

forme géranylgéranylée de la protéine était nécessaire pour obtenir l’inhibition de la croissance cellulaire médiée par les FTI 277. D’autres études ont suivies confortant le potentiel rôle suppresseur de tumeurs de la protéine RhoB, notamment via l’inhibition de la prolifération, de l’invasion et des métastases tumorales ainsi que l’amélioration de la survie

278,279_{. Ainsi la protéine RhoB exerce un rôle bivalent dans les cancers. Le Tableau 4}

95 Tableau 4: Résumé du rôle bivalent de la protéine RhoB dans différents cancers

(adapté de 241).

Les études présentées dans le Tableau 4 incluent dans certains cas des expériences

in vivo (italique) et/ou des données de patients (souligné). Puisque les expériences menées

dans mes travaux de thèse se sont appuyées sur un modèle in vitro d’adénocarcinome pulmonaire, quelques études portant sur les cancers du poumon seront décrites ci-dessous afin d’illustrer le rôle dual de la protéine RhoB dans les tumeurs. Les études sélectionnées comportent des expériences in vitro et in vivo, ainsi que des données cliniques.

Rôle pro-tumoral de la protéine RhoB

La protéine RhoB peut contribuer à la tumorigénèse dans certains modèles de cancers, via notamment la stimulation de la prolifération, l’angiogénèse, l’invasion et la migration cellulaire.

Dans un modèle d’adénocarcinome pulmonaire, une étude a montré que le gène codant pour la protéine RhoB présente une activité pro-métastatique 280. Grâce à des expériences fonctionnelles in vitro et in vivo qui sur-exprimaient ou diminuaient l’expression génique, cette étude démontre que RhoB va promouvoir à la fois les stades précoces et tardifs des métastases dans ces cancers pulmonaires. En effet, l’injection systémique de cellules d’adénocarcinome pulmonaire A549 RhoB knockdown dans des souris a montré une diminution significative des métastases osseuses. Des analyses cliniques ont montré une

96 forte association entre des hauts niveaux d’expression de RhoB et une faible survie associée chez des patients atteints d’adénocarcinomes pulmonaires. Par conséquent, de hauts niveaux d’expression de RhoB chez ces patients vont promouvoir la progression tumorale, la chimio-résistance et contribuer à l’augmentation de la survie cellulaire après traitement par rayons γ.

Une autre étude plus récente a également décrit le potentiel rôle pro-tumoral de RhoB dans les cancers pulmonaires 281. L’analyse d’échantillons de patients mutés EGFR a révélé qu’une faible expression de RhoB était corrélée à une bonne réponse au traitement par EGFR-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI). En effet, la survie sans progression était de 15.3 mois lorsque l’expression de RhoB était faible, contre 5.6 mois lorsque RhoB est fortement exprimé chez ces patients. D’autres analyses complémentaires, in vitro sur un panel de lignées cellulaires tumorales de poumon et in vivo sur des souris transgéniques EGFRL858R, ont confirmé qu’une meilleure réponse aux EGFR-TKI était obtenue lors d’un faible niveau d’expression de la protéine RhoB.

Rôle suppresseur de tumeurs de la protéine RhoB

La perte de l’expression de RhoB est fréquemment observée dans les cancers du poumon et a été corrélée à de mauvais résultats cliniques 282,283.

Grâce à deux analyses indépendantes d’immuno-marquages de tissus pulmonaires sains ou de différents stades tumoraux, il a été montré que l’expression de la protéine RhoB était très significativement diminuée dans les tissus malins par rapport aux tissus normaux

283_{. La perte d’expression de RhoB a été observée dans 96% des tumeurs invasives. De}

plus, l’expression de RhoB a été diminuée de 86% dans les tumeurs faiblement différenciées par rapport aux tissus sains, suggérant que ce phénomène apparait rapidement dans le processus tumoral. La perte de l’expression de RhoB est significativement corrélée avec le stade tumoral et l’index de prolifération via notamment le marqueur de prolifération Ki-67. En effet, l’expression induite de RhoB dans la lignée d’adénocarcinome pulmonaire A549 diminue la prolifération cellulaire in vitro. De plus, l’induction de RhoB diminue la croissance tumorale dans des souris nudes xénogreffées in vivo.

Une étude plus récente s’est intéressée à l’utilisation de l’expression de RhoB comme marqueur pronostic dans les NSCLC 284. Dans cette étude multicentrique, l’expression de RhoB a été analysée par RT-qPCR et immunohistochimie sur des échantillons de patients

97 malades, montrant que la perte de l’expression de RhoB était à nouveau significativement associée à une mauvaise survie globale et une faible survie sans progression. De plus, la perte de l’expression de RhoB est plus forte dans les stades tumoraux plus avancés et plus agressifs (stade IV). Ces résultats ont été confirmés in vivo grâce à des souris transgéniques EGFR(L858R)/RhoB+/-. Cette étude suggère ainsi que RhoB représente un marqueur pronostic important dans les NSCLC et serait critique dans la progression vers un phénotype agressif de cancers.

Ainsi, la protéine RhoB contribue à la dynamique tumorale de multiples façons et présente un rôle dual, tantôt pro-tumoral, tantôt suppresseur de tumeurs. Ces différentes études montrent l’importance de cette protéine dans le processus tumoral et confortent l’intérêt d’approfondir l’analyse de ses fonctions et de sa régulation.