Développement de l’hippocampe

Les cellules pyramidales sont générées dans l’épithélium germinatif de la zone ventriculaire du télencéphale dorsal entre E16 et E21. Elles migrent le long de la glie radiaire pour atteindre leur secteur cible, soit le CA3 ou le CA1. La migration radiaire est courte et, donc, brève pour les cellules pyramidales du CA1, puisque la zone germinative borde ce secteur. Celles du CA3 nécessitent trois à quatre jours de migration supplémentaires. Quant aux cellules granulaires, elles sont aussi générées dans l’épithélium germinatif de la zone ventriculaire du télencéphale dorsal, à partir de E16. Cependant, seulement 15% des cellules granulaires sont générées avant la naissance. Elles migrent le long de la glie radiaire, du ventricule jusqu’au gyrus dentelé, au travers l’étroite zone intermédiaire entre l’alveus et la future couche oriens du CA1 (Altman and Bayer, 1990). Entre P10 et P25, la couche polymorphe du gyrus dentelé constitue une zone germinative secondaire (Bayer, 1980). La neurogenèse se poursuit ensuite, et ce tout au long de la vie, dans une troisième zone germinative nommée la zone sous-granulaire (ZSG).

Plusieurs études ont décrit la genèse, la migration, la maturation et l’intégration fonctionnelle des nouvelles cellules granulaires générées dans l’hippocampe adulte (voir Duan et al., 2008; Kempermann, 2006; Lledo et al., 2006; Ming and Song, 2005; Figure 6).

Toni et al. (2008) ont récemment démontré que les nouvelles cellules granulaires établissent des synapses glutamatergiques fonctionnelles, aussi bien avec les interneurones, les cellules moussues du gyrus dentelé, qu’avec les cellules pyramidales du CA3. Afin de démontrer le rôle de cette neurogenèse chez l’adulte, Imayoshi et al. (2008) ont créé des souris chez lesquelles les cellules progénitrices qui débutent leur différenciation neuronale chez l’adulte sont sélectivement éliminées par apoptose, par l’expression inductible du fragment A de la toxine diphtérique sous le promoteur de la nestine. Comparativement à des souris de type sauvage, ces souris transgéniques présentent une diminution significative du nombre de nouvelles cellules granulaires, identifiées par l’intégration de 5-bromo-2- désoxyuridine (BrdU) dans leur ADN, en plus de déficits comportementaux, révélés par

leur performance à des tests de mémoire spatiale et de conditionnement contextuel à la peur. Ainsi, l’ajout et l’intégration de nouvelles cellules granulaires dans la circuiterie hippocampique participeraient de façon importante dans l’apprentissage et la mémoire.

En outre, les interneurones sont aussi générés avant la naissance, entre E13 et E18 (voir Danglot et al., 2006), principalement dans le sous-pallium télencéphalique à partir duquel ils migrent avec des orientations tangentielles et radiaires, pour atteindre plusieurs régions cibles, soient le cortex, le striatum, l’amygdale, le bulbe olfactif, le noyau accumbens, ainsi que l’hippocampe (Pleasure et al., 2000). Ceux de l’hippocampe sont spécifiquement générés dans les zones prolifératives du télencéphale ventral, nommées éminences ganglionnaires médiane et caudale (Nery et al., 2002).

Par ailleurs, les couches de cellules pyramidales subissent un réarrangement spatial pendant le développement postnatal. Le nombre de rangées de corps cellulaires neuronaux diminue, de six à dix couches à la naissance, jusqu’a deux à trois couches chez l’adulte. Les mécanismes moléculaires qui régulent cette réorganisation sont peu connus. L’apoptose ne serait pas impliquée, au contraire des interactions entre cellules gliales et cellules pyramidales. En effet, l’irradiation aux rayons-X de l’hippocampe de rats néonataux, laquelle affecte alors principalement la prolifération les cellules gliales et granulaires du gyrus dentelé, perturbe cette maturation de la couche de cellules pyramidales dans le secteur CA1 de l’hippocampe (Czurko et al., 1997).

3.3.2. Guidage axonal, développement dendritique et établissement de la circuiterie excitatrice

Pendant le développement de l’hippocampe, les projections excitatrices sont guidées vers des couches spécifiques pour établir des connexions synaptiques avec l’arborisation dendritique épineuse des cellules pyramidales. Les afférences du cortex entorhinal innervent l’hippocampe vers E15 et le gyrus dentelé entre E18 et E19 (Ceranik et al., 1999; Super and Soriano, 1994). À ce stade, les cellules pyramidales et granulaires sont dépourvues d’arborisation dendritique distale. Puisque la plupart des cellules granulaires ne sont pas encore générées, les cellules de Cajal-Retzius de la zone marginale, soit la future couche moléculaire externe du gyrus dentelé, servent de cibles dendritiques provisoires aux afférences du cortex entorhinal (Del Rio et al., 1996). Les cellules de Cajal-Retzius sont éventuellement éliminées par apoptose, autour de P10. Les connexions entorhinales se réorganisent et forment alors de nouvelles synapses sur les épines dendritiques des cellules

granulaires (Ceranik et al., 1999). Il est à mentionner que l’établissement de la voie perforante est toutefois requis pour la maturation et le maintien de l’arborisation épineuse distale des cellules granulaires (Drakew et al., 1999; Frotscher et al., 2000). Au contraire, l’arborisation dendritique proximale est déjà développée lorsque les premiers axones commissuraux arrivent dans les secteurs CA1 et CA3 contralatéraux, vers E18, et dans le gyrus dentelé, vers P2, chez la souris (Deller et al., 1999). Enfin, les connexions des fibres moussues sont établies encore plus tardivement (Amaral and Dent, 1981). À P0, de petites terminaisons immatures forment des contacts synaptiques sur les branches dendritiques des cellules pyramidales du CA3, les excroissances épineuses n’apparaissant que vers P9.

Par ailleurs, il est à mentionner que l’arbre dendritique des cellules granulaires gagne en volume dans la couche moléculaire du gyrus dentelé jusqu’à P14. Par la suite, certaines branches dendritiques individuelles continuent à croître alors que d’autres sont éliminées, sans changement global du volume de l’arbre dendritique (Rahimi and Claiborne, 2007). Quant aux cellules pyramidales, leurs branches dendritiques s’allongent et se ramifient dans la couche radiatum du CA1 jusqu’à P24 (Pokorny and Yamamoto, 1981). Pendant leur maturation postnatale, ces arbres dendritiques sont progressivement décorés d’épines dendritiques, lesquelles sont formées à partir de filopodes dendritiques qui se rétractent ou de branches dendritiques qui s’allongent (Fiala et al., 1998).