Détournement des voies de signalisation de survie

Les voies de signalisation associées à la survie cellulaire sont de façon générale activées lors de la tumorigénèse. Plusieurs travaux ont montré que ces voies sont, de plus, impliquées dans la résistance aux taxanes.

4.2.1. Activation des récepteurs des facteurs de croissance

Les facteurs de croissance se lient à des récepteurs à activité tyrosine kinase et entrainent la transduction de signaux de survie, de prolifération ou de différentiation cellulaires en activant des voies de signalisation spécifiques. De nombreux travaux ont montré dans les cellules de CaP que les thérapies ciblant les récepteurs aux facteurs de croissance augmentaient la sensibilité aux taxanes et à d’autres agents cytotoxiques. Par exemple, le trastuzumab, un anticorps anti-HER2, augmente la sensibilité au paclitaxel de xénogreffes LNCaP et CWR22 [189]. Le gefitinib, un inhibiteur de l’EGFR (epidermal growth factor receptor), augmente la cytotoxicité du paclitaxel et du docetaxel dans les xénogreffes de cellules PC3 [190]. L’inhibition de l’IGF-1R dans les cellules DU145 augmente leur sensibilité au paclitaxel et à la mitoxantrone [191]. L’utilisation de l’imatinib mésylate, un inhibiteur de tyrosine kinase capable d’inhiber l’autophosphorylation du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), entraine une sensibilisation au paclitaxel dans les modèles de métastase osseuses de CaP [192]. Enfin, il a été montré que l’utilisation d’un récepteur soluble synthétique du FGFR (fibroblast growth factor receptor), capable de piéger le FGF circulant, augmente la cytotoxicité du paclitaxel dans les cellules DU145 [193].

Ces approches, qui par ailleurs ont déjà fait leurs preuves en clinique dans le traitement d’autres cancers, ont montré des résultats prometteurs sur le traitement de cellules de CaP in vivo. Une

44 autre approche a été envisagée ces dernières années, qui consiste à inactiver directement les voies de signalisation impliquées dans la survie cellulaire en aval de ces récepteurs.

4.2.1.1. La voie de signalisation STAT

Les protéines STAT (signal transducers and activators of transcription) constituent une famille de 7 facteurs de transcription qui se dimérisent et transloquent dans le noyau pour activer la transcription de leurs gènes cibles. En réponse au stress, ils sont activés et modulent l’expression de gènes pro et anti-apoptotiques [194]. Dans les lignées de CaP, STAT1 est associé à la résistance au docetaxel. En effet, STAT1 est surexprimé dans les cellules PC3 et DU145 résistantes au docetaxel et son inhibition par interférence ARN sensibilise ces cellules à la chimiothérapie. Il a été suggéré que ce mécanisme est lié à la clusterine puisque l’inhibition de STAT1 entraine une sous-expression de cette protéine [195]. De manière intéressante, la surexpression de STAT1 est également observée dans le modèle IGR-CaP1 résistant au docetaxel établis au laboratoire.

4.2.1.2. La voie PI3K/Akt/mTOR

La voie PI3K/Akt/mTOR (mammalian target of rapamycin) est probablement l’une des voies de signalisation les plus perturbées dans le cancer. La PI3K est au carrefour d’un réseau complexe de voies de signalisation qui transduit le signal de multiples effecteurs tels que les facteurs de croissance (EGF, IGF…) ou d’autres récepteurs membranaires tels que c-Met (figure 11).

45 Il existe un « crosstalk » entre la voie PI3K/Akt/mTOR et la voie des MAP kinase (Mitogen- activated protein) grâce à la capacité des protéines Ras et Src d’activer ces deux voies [197]. La PI3K est une kinase capable de phosphoryler le phosphatidylinositol-4,5-diphosphate (PIP2) en phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3). Celui-ci peut alors activer la kinase Akt qui va réguler un grand nombre de cibles et activer la prolifération et les voies de survie. De par son action régulatrice sur NF-κΒ (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), Akt peut promouvoir la transcription de gènes anti-apoptotiques tels que XIAP, Bcl-2 ou la survivine [198]. Akt est aussi capable de phosphoryler les protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire ce qui entraine la progression non contrôlée du cycle et la survie. L’activation de la voie PI3K/Akt/mTOR peut être due à des mutations activatrices de PI3K, à des mutations ou à l’amplification des isoformes d’Akt, et elle est activée par la perte de PTEN. En effet, dans des conditions normales, PTEN régule négativement cette voie en déphosphorylant PIP3 en PIP2.

De nombreuses études ont démontré le rôle de la voie PI3K/Akt/mTOR dans la résistance à la chimiothérapie. L’activation de la PI3K peut notamment promouvoir le développement de la chimiorésistance en activant la surexpression de MRP1 [199]. Récemment, il a été montré que l’utilisation du NVP-BEZ235 (un double inhibiteur de PI3K et de mTOR) en association avec le docetaxel permettait de sensibiliser des lignées de CaP C4-2 résistantes au docetaxel in vitro et in vivo [200].

4.2.2. Rôle des kinases lipidiques dans la résistance aux taxanes

L’étude du rôle de la PI3K dans la résistance au docetaxel a montré l’importance des kinases lipidiques dans les mécanismes de chimiorésistance. La Sphingosine kinase (SphK) est une kinase lipidique qui catalyse la formation de sphingosine-1-phosphate (S1P) à partir de la sphingosine. Il existe deux SphK, SphK1 et SphK2, encodées par deux gènes distincts ayant la même fonction dans la formation de S1P. Il a été montré que la voie SphK1/S1P est inhibée par un traitement avec le docetaxel ou avec la camptothécine, le docetaxel ayant une action inhibitrice plus importante. L’inhibition pharmacologique ou par interférence ARN de SphK1 entraine l’apoptose des cellules de CaP, et inversement la surexpression de la protéine confère une résistance aux chimiothérapies. Ces résultats suggèrent que la voie SphK1/S1P est impliquée dans l’apoptose induite par le docetaxel [201]. L’utilisation in vivo d’inhibiteur de SphK1 ne montre pas d’effet significatif sur la croissance tumorale des xénogreffes PC3 mais un effet synergique a été observé en association avec le docetaxel [202]. Dans les cellules de cancer de l’ovaire, l’inhibition spécifique de SphK2 augmente la sensibilité au paclitaxel [203]. Récemment, il a été montré dans des lignées de cancer du sein que le co-traitement avec du S1P exogène et du docetaxel doublait l’effet cytotoxique de la chimiothérapie [204]. Ces

46 données suggèrent que l’axe SphK/S1P pourrait être un axe thérapeutique intéressant en co-traitement avec une chimiothérapie.

La kinase PIM-1 est une sérine/thréonine kinase impliquée dans le développement de cancers hématopoïétiques et dans le CaP. Dans les modèles cellulaires LNCaP, 22RV1 et PC3, deux isoformes de la protéine sont exprimées. Il a été montré que seule la forme de 44kDa est impliquée dans la résistance à la chimiothérapie par doxorubicine et mitoxantrone [205]. La surexpression de la kinase PIM-1 augmente la résistance des lignées DU145 et RWPE-2 traitées au docetaxel, et à l’inverse, son inhibition sensibilise ces cellules à la chimiothérapie [206]. Au niveau moléculaire, il a été montré que la kinase PIM-1 module l’activation de la pompe d’efflux de drogues BCRP, ce qui induit une résistance au docetaxel dans les modèles cellulaires de CaP étudiés[137]. Seul ce mécanisme a été décrit pour expliquer le rôle de la kinase PIM-1 dans la résistance au docetaxel, cependant son rôle régulateur de CDC25C et de Bad permet d’envisager un rôle de la kinase dans la résistance due à un défaut du checkpoint mitotique ou dans l’inhibition de l’apoptose induite par la chimiothérapie.

L’étude des mécanismes de résistance au docetaxel dans les modèles cellulaires de cancer de la prostate, puis la validation de ces nouvelles cibles dans des modèles précliniques de xénogreffes, ont permis le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses. L’évaluation au niveau clinique de ces nouvelles drogues est décrite dans le chapitre suivant.

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