Aucun paramètre ne semble être statistiquement associé de manière significative à une rechute précoce (18 mois), même selon notre modèle. (figure 7)
Discussion
Nous rendons compte ici du développement d'une modélisation mathématique du neuroblastome métastatique en utilisant un modèle mécaniste mathématique basé sur les facteurs de risque habituels, facile à recueillir au diagnostic et utilisés régulièrement par les cliniciens, pour une meilleure pertinence, dans une cohorte de 49 patients atteints de HRNB, tous traités selon les recommandations HR-NBL1. Notre modèle peut décrire de façon adéquate la propagation métastatique, mais aussi prédire de manière significative la survie des patients. Nous introduisons
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également un nouveau facteur clinico-biologico-mathématique µ, qui est le reflet de la capacité de la tumeur à générer des métastases.
La croissance tumorale est un processus biologique complexe, qui inclut des anomalies de régulation de la prolifération tumorale concernant des cellules souches(37), la néoangiogénèse (32,33), les interactions du micro-environnement (37,38) les interactions immunitaires entre les cellules tumorales et un échappement total des mécanismes de régulation immunitaire (4),((38– 40). Ces processus d'interaction complexe sont réglementés par de nombreux gènes ou régulateurs épigénétiques (41) actuellement en cours d'identification. La façon de modéliser ces propriétés complexes reste un débat ouvert. Nous avons utilisé une approche mécanistique s'appuyant sur la propagation métastatique et les données clinico biologiques et radiologiques humaines pour modéliser la croissance du neuroblastome. De tels modèles mécanistiques ont déjà été utilisés pour différents types de cancers comme le cancer du rein (21) du sein (24) ou du poumon (42). Ils permettent l'estimation globale de progression du volume tumoral selon le temps en se basant non seulement sur des données clinico-biologiques mais peuvent également incorporer des effets thérapeutiques (c.-à-d. chirurgie, chimiothérapie) ou l'interaction de cellules cancéreuses pour décrire et prévoir la dynamique tumorale. De plus, le nombre limité de paramètres utilisés dans ces modèles permet une traduction rapide vers de potentielles applications cliniques.
Un nombre très limité d'études ont porté sur la modélisation mathématique de la genèse du neuroblastome, de sa croissance et son évolution métastatique. En effet, Ciccolini et al. en 2017 (43) ont rapporté un modèle mécanistique du neuroblastome, utilisant un modèle gompertzien classique. Quoi qu'il en soit, leur modèle a été utilisé pour optimiser l'administration de chimiothérapie métronomique gemcitabine, mais n'a pas pour objectif de modéliser la croissance tumorale. Par ailleurs He et al. en 2018 (44) ont couplé un modèle complexe de vascularisation adaptant la croissance dynamique de la lignée cellulaire de neuroblastome humain IMR32 chez les souris et un modèle PK/PD de bévacizumab, un anti-VEGF afin de prédire le meilleur régime de prescription pour ce traitement et son efficacité. Kasemeier-Kulesa and al. en 2018 (45) ont réalisé un modèle de réseau moléculaire de gènes développementaux et de voies de signalisation dans un modèle logique à 6 entrées de gènes, en utilisant la logique booléenne discrète, en se basant sur 4 états cellulaires (différenciation, prolifération, angiogenèse, apoptose). Le modèle a pu prédire le stade du neuroblastome humain SHSY5Y et puis le devenir en termes de survie de 77 patients à un stade précoce de la maladie. Récemment, Hidalgo and al. (46) ont modélisé l'ensemble des données des voies de signalisation cellulaire reliant l'analyse des différentes voies de mécanismes moléculaires à l’évolution du cancer et à la survie du patient. Ils ont identifié de nombreuses voies
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impliquées dans l'activation ou la désactivation de plusieurs fonctions cellulaires responsables de mauvais résultats chez les patients atteints de neuroblastome comme la promotion de la prolifération et l'inhibition de l'apoptose (TP53), l'angiogenèse (FASLG), ou métastase (THBS1, PTPN11 et cAMP AFDN).
Tous les modèles proposés ci-dessus ne sont cependant pas faciles à traduire en termes d’impact clinique. Par conséquent, de façon alternative, bien que non usuelle, le profil moléculaire individuel a été étudié dans le neuroblastome (3,4). Plusieurs études ont exploré des associations à l'échelle du génome pour prédire l’issue pour les patients atteints de HRNB (47,48) mais cela n’est pas encore utilisé dans la pratique clinique quotidienne et pose la question de la pertinence des marqueurs identifiés, en raison de l'absence de preuve franche d'une éventuelle relation de cause à effet (49)
Le modèle que nous avons mis au point est capable de décrire adéquatement la propagation métastatique, mais aussi de prédire de manière significative le devenir des patients grâce à un nouveau facteur clinico-biologico-mathématique, représentant la probabilité par cellule par jour pour une cellule donnée dans la masse primaire pour disséminer et former une colonie métastatique en un site éloigné. Ce facteur est simple, unique, reproductible, et est soutenu par la physiologie et l'expérience clinique, généré par le modèle à partir des taux de LDH, du score SIOPEN et de la taille de la tumeur primitive.
Dans notre cohorte, µ est un meilleur outil pronostique que le score SIOPEN validé au moment du diagnostic et inversement proportionnel aux taux de LDH pour prédire l’OS. Il est intéressant de noter qu’une valeur élevée de µ est paradoxalement un facteur indépendant et statistiquement significatif d'une meilleure OS dans notre cohorte. Cela pourrait s'expliquer par 2 hypothèses. La première : les patients ayant une valeur élevée de µ, ont un neuroblastome agressif avec un potentiel réplicatif élevé, ce qui peut expliquer une meilleure sensibilité à la chimiothérapie et donc une meilleure survie pour ces patients (50). La seconde : les patients avec une valeur élevée de µ ont une plus masse tumorale globale, mais sont des progresseurs lents ou se différencient plus vite. Ceci est compatible avec le fait que le facteur µ est un bon facteur de pronostic en termes d’OS mais pas de PFS. Pour confirmer l'une de ces deux hypothèses, relier µ à l'analyse moléculaire de la tumeur pourrait être en mesure de dévoiler les voies moléculaires impliquées et de ce fait le comportement de la tumeur. Le micro-environnement et plus particulièrement le système immunitaire pourrait également être impliqué dans une progression tumorale lente et un contrôle tumoral à long terme par l’hôte. Par conséquent, la corrélation entre une valeur élevée de µ et les
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spécificités moléculaires ou immunologiques, pourrait être faite en effectuant une analyse du microenvironnement immunitaire au niveau tumoral.
L'un des défis actuels est d'identifier un groupe de neuroblastome à Ultra haut risque (UHRNB). Bien qu'il n'existe aucun consensus pour le définir (51) : maladie réfractaire (décès dans les 6 premiers mois après le diagnostic), 5 y EFS <15% ou Non-réponse ou rechute précoce après la première induction de chimiothérapie), nous avons choisi pour critère une rechute ou une progression dans les 18 premiers mois suivant le diagnostic. Le modèle n'a pas été en mesure d'identifier ces patients. C'est peut-être parce que notre définition de l’Ultra Haut Risque était inadéquate ou en raison du nombre très limité de ces patients dans notre série. Notre étude se concentre sur une cohorte monocentrique, dont le nombre de patients est limité. Afin de tester, avec plus de puissance, la valeur de notre modèle, une étude à plus grande échelle, nationale par exemple, serait utile.
D'autre part, nous avons choisi d'étudier les facteurs pronostiques qui peuvent être recueillis dès le diagnostic, afin d'être en mesure de fournir dès que possible des thérapeutiques adaptées aux patients les plus susceptibles d'être insensibles au traitement conventionnel du neuroblastome de Haut Risque (chimiothérapie d'induction couplée à une immunothérapie primaire, par exemple). Mais, actuellement, en l'absence d'un argument de choix pour les dépister au moment du diagnostic, les patients au pronostic le plus sombre, sont plutôt déterminés en fonction de leur réponse à la chimiothérapie d’induction, pour lesquels des protocoles de traitement prometteurs sont actuellement évalués, à l’image des doubles greffes de cellules souches hématopoïétiques (52). Peut-être que le modèle mathématique serait en mesure de mieux discriminer les patients à haut risque s'il était appliqué aux patients après avoir pris connaissance de leur réponse à la chimiothérapie d’intensification. Mais alors sa valeur pronostique pourrait être moins importante. D'autres études, après obtention d’un consensus quant à la terminologie des UHRNB, sont nécessaires pour faire la lumière sur ces sujets.
Conclusion
Nous avons développé un modèle mathématique mécanistique, en utilisant des données humaines ainsi qu’un nombre limité de facteurs de risque habituels utilisés en pratique clinique usuelle. Le modèle peut reproduire la propagation tumorale du neuroblastome de haut risque chez nos patients et également prévoir le pronostic du patient, de façon plus fiable que le score de SIOPEN au moment du diagnostic. Il a également conduit à la création d'un nouveau facteur de risque, le
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paramètre µ, qui semble être associé à de meilleurs résultats pour l’OS dans notre population. Ces résultats doivent être confirmés dans une cohorte plus grande et le substrat physiologique sous- jacent à ces résultats doit encore être exploré.
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