Afin d’accéder plus simplement et de façon plus convergente à différents analogues du 6BrCaQ en série N-aminoazole, nous avons proposé la rétrosynthèse suivante :
Schéma 78: Rétrosynthèse envisagée
Figure 27: Motif N-aminoazole
Nous souhaitions accéder à cette nouvelle série par une réaction pallado-catalysée de type Buchwald-Hartwig entre l’hétérocycle quinolinone dibromé et la fonction amine libre de l’amino-azole souhaité. Cette méthode permettrait de faire varier à la fois la nature de l’azole plus facilement en évitant sa construction et celle de l’hétérocycle halogéné pour accéder à de nouvelles séries. Le défi à relever est de développer des conditions aptes à fournir sélectivement le produit de monocouplage versus dicouplage. De plus, il est rapporté dans la littérature que la liaison N-N est très sensible et peut être clivée facilement en présence de différents métaux tels que l’argent,167 le nickel168 ou le palladium.178 De même, différentes publications décrivent des processus de déamination en présence de base169 notamment pour des structures de type N-aminoindole 192.170 Il est donc impératif de développer des conditions douces permettant d’obtenir de bon rendement en produit de couplage tout en évitant toute coupure de la liaison N-N lors de la réaction.
167Lee, K.-S. ; Lim, Y.-K. ; Cho, C.-G. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7463.
168Alonso, F. ; Radivoy, G. ; Yus, M. Tetrahedron 2000, 56, 8673.
169Boyles, D. C.; Curran, T. T.; Partlett, R. V., III. Org. Proc. Res.Dev. 2002, 6, 230.
170Somei, M.; Matsubara, M.; Kanda, Y.; Natsume, M. Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 2522.
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1. Rappel bibliographique sur la réaction de Buchwald-Hartwig en série hydrazine
Nous envisageons ici un couplage pallado-catalysé entre une fonction hydrazine « masquée » et un hétérocycle halogéné. Après avoir fait un rappel bibliographique sur la réaction de Buchwald-Hartwig entre des nucléophiles azotés et des hétérocycles dans la partie précédente (p. 173), nous allons ici nous focaliser sur le couplage d’hydrazine protégé ou non. Contrairement à la formation des hétérocycles décrite dans la partie précédente, il est possible ici d’avoir deux couplages successifs dus à la présence de deux liaisons N-H exploitables dans la réaction de Buchwald-Hartwig. Nous allons donc focaliser notre étude bibliographique sur la réactivité de la fonction hydrazine et la sélectivité lors du couplage.
Historiquement la fonction hydrazone a été couplée avant la fonction hydrazine car celle-ci ne possède « que » deux liaisons N-H potentiellement réactives dans un couplage de Buchwald-Hartwig.
Nous décrirons les premiers travaux effectués sur la fonction hydrazone puis ceux réalisés avec des hydrazides et hydrazines.
2. Couplage du motif N-N par métallo-catalyse
2.1. Couplage d’hydrazone
Le premier couplage de la fonction hydrazone a été rapporté en 1998 par Buchwald171 et Hartwig172 indépendamment en utilisant des conditions similaires permettent d’effectuer la mono-arylation de l’amine terminale en n’observant aucune trace de diarylation.
Dans le cas des travaux de Buchwald, ceci a permis par la même occasion de contribuer à l’amélioration de la réaction décrite par Fisher173 en 1883 (Schéma 79).
Schéma 79 : Synthèse d’indole par mono-arylation d’hydrazone
171Wagaw, S. ; Yang, B. H. ; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621.
172Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2090.
173Fischer, E.; Jourdan, F. Chem. Ber. 1883, 16, 2241.
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Par la suite d’autres groupes ont utilisé cette méthode avec d’autres partenaires électrophiles.174 Dans le cas des travaux d’Hartwig un mécanisme a été proposé faisant intervenir le complexe 231 qui subit une élimination réductrice pour donner le produit de N-arylation de la fonction hydrazone (Schéma 80). Il est à noter que précédemment à ces travaux, les complexes de type 231 étaient phénanthroline entre des bromures aromatiques et la fonction hydrazide 232 ou 235. Celle-ci possède deux centres nucléophiles, la sélectivité de la réaction dépend de la nature du partenaire électrophile (Schéma 81). La liaison N-H en α du carbonyle est la plus réactive, elle est donc arylée en première avec des halogénures non ecombrés. Il est cependant possible d’orienter le couplage sur le second atome d’azote lorsque l’électrophile est ortho-substitué. Dans ce cas, le couplage s’effectue majoritairement voire uniquement sur l’amine primaire (produit 237). L’encombrement stérique permet de justifier cette sélectivité.
174a) Wagaw, S. ; Yang, B. H. ; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10251; b) Lefebvre, V. ; Cailly, T. ; Fabis, F. ; Rault, S. J. Org. Chem. 2010, 75, 2730; c) Mauger, C. ; Mignani, G. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 773; d) Klapars, A. ; Antilla, J. C. ; Huang, X. ; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727.
175 a) Gambarotta, S. ; Basso-Bert, M. ; Floriani, C. ; Gaustini, C. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982, 374-375. b) Gambarotta, S. ; Floriani, C. ; Chiesi-Villa, A. ; Guastini, C. Inorg. Chem. 1983, 22, 2029-2034.
176Wolter , M. ; Klapars , A. ; Buchwald, S. L. Org. Lett., 2001, 3, 3803.
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Schéma 81 : Comparaison de la réactivité de la fonction hydrazide
Reichelt et al.177 ont mis au point des conditions permettant une mono-arylation chimiosélective de l’hydrazide 235 (Schéma 82). Ce dernier traité en milieu acide subit une cyclisation à haute température pour former des motifs de type triazolo-pyridine 240 intéressants en chimie médicinale.
Schéma 82 : Arylation-cyclisation d'hydrazide
2.3. Couplage d’hydrazide
Stradiotto et al.178 Ont décrit une monoarylation de l’hydrazine 242 par des aryles chlorés et tosylés catalysée par un complexe de palladium (Schéma 83). Les conditions développées permettent d’obtenir sélectivement les dérivés mono-arylés avec de bons rendements. Le rôle du ligand (MorDalPhos) dans ce couplage est essentiel pour la sélectivité.
Schéma 83 : Arylation de l'hydrazine
177Reichelt, A. ; Falsey , J. R. ; Rzasa, R. M. ; Thiel , O. R. ; Achmatowicz , M. M. ;Larsen, R. D. ;Zhang, D. Org. Lett., 2010, 12, 792.
178 Lundgren, R. J. ; Stradiotto, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 8686.
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D’autres travaux ont été menés par la suite sur des hydrazines substituées. Ceux-ci ont porté sur la mise au point de conditions de N-arylation sur des motifs N,N-dialkylhydrazine avec des électrophiles bromés179 et chlorés.180 L’équipe de Cacchi a en effet démontré qu’il est possible d’effectuer un couplage de Buchwald-Hartwig sur l’amine terminale. Contrairement aux électrophiles chlorés, les dérivés bromés nécessitent l’ajout d’un additif, à savoir le chlorure de lithium pour obtenir les meilleurs rendements. En effet ce sel permet de diminuer la quantité de produit secondaire formé correspondant à la réduction de la liaison carbone-brome. De plus il a été proposé que LiCl, en se complexant à l’amine terminale, diminuerait sa nucléophilie et donc sa réactivité permettant ainsi d’obtenir uniquement des dérivés mono-substitués (Schéma 84).
Schéma 84 : Mono-arylation de N,N-dialkylhydrazine avec des électrophiles bromés
Il est à noter que dans le cas d’électrophiles chlorés, des conditions similaires peuvent être utilisées mais le chlorure de lithium n’est ici plus nécessaire (Schéma 85).
Schéma 85 : Mono-arylation de N,N-dialkylhydrazine avec des électrophiles chlorés
179 Cacchi, S. ; Fabrizi, G. ; Goggiamani, A. ; Licandro, E. ; Maiorana, S. ; Perdicchia, D. Org. Lett. 2005, 7, 1497.
180 Cacchi, S., Fabrizi, G., Goggiamani, A.; Sgalla, S. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 453.
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