La prolifération, la différenciation ainsi que les fonctions des cellules du système immunitaire sont contrôlées en partie par les cytokines, et particulièrement celles partageant la chaîne commune J au niveau de leur récepteur [71, 270].
Lors de l’infection par le VIH-1 et le développement du SIDA, les défauts observés dans les fonctions, la maintenance, ainsi que la consistance des cellules du système immunitaire sont en large partie attribués à une production altérée des cytokines et/ou à un manque d’efficacité au niveau de leurs effets biologiques.
En effet, la compréhension des mécanismes moléculaires responsables des perturbations du réseau cytokinique pourrait aider à fournir des nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitements des patients infectés afin de restaurer leur réponse immunitaire antivirale. De tels efforts sont nécessaires puisque le traitement anti-rétroviral ne permet pas d’éliminer totalement le VIH-1 du corps, possède des effets secondaires non négligeables, et ne restaure que partiellement le système immunitaire de l’hôte.
7-1 L’interleukine-2 dans l’infection par le VIH-1
Il n’est toujours pas clair de nos jours si les niveaux sériques de l’IL-2 sont perturbés chez les patients infectés car plusieurs études se contredisent. La perturbation dans la production d’IL-2 ainsi que l’absence de son effet biologique chez les patients infectés par le VIH-1 ont été découvertent en 1984 [271]. Les premières études sur le sujet ont démontré que, bien avant la chute du taux de cellules T CD4+, les patients infectés et assymptomatiques pouvaient être stratifiés en deux groupes basés sur la fonction de leurs cellules Th lors d’essais in vitro. Ces fonctions correspondent à la capacité de leurs cellules à sécréter de l’IL-2 et à proliférer lors d’une activation par différents antigènes de rappel (influenza et toxine tétanique), des allo-antigènes (activation par un mélange de lymphocytes), ainsi que des agents mitogènes comme la phytohaemagglutinine (PHA) [272, 273]. Le traitement de patients virémiques avec des inhibiteurs de transcriptase inverse a permis d’augmenter le niveau d’expression de l’IL- 2R sur leurs cellules T CD8+ par rapport aux patients non traités [274]. Cependant, la réponse à l’IL-2, mesurée par la prolifération de ces cellules, n’a pas été améliorée. Les patients sous HAART ont aussi subi une augmentation du niveau d’expression de
l’IL-2R sur leurs cellules T CD8+. Ces cellules ont de plus
acquis la capacité de répondre et de proliférer en présence d’IL-2. Le même comportement fut observé au niveau de leurs cellules T CD4+, bien que l’expression de l’IL-2R observée fut plus faible que celle présente au niveau de cellules T CD8+. Ceci suggère donc l’existance d’un blocage du signal médié par l’IL-2 chez les patients virémiques traités par des inhibiteurs de transcriptase inverse.
En effet, les études qui ont suivi ont permis de montrer que les cellules T CD8+ de certains de ces patients virémiques non-traités étaient incapable d’activer STAT-5 en réponse à une stimulation par l’IL-2 [275]. Bien que la capacité de l’IL-2R à lier l’IL-2 n’était pas altérée, une activation altérée de la kinase Jak3 en amont de STAT-5 fut observée. Les patients traités sous HAART pendant une période de six mois ont subi une restauration partielle de l’activation de leur voie Jak/STAT induite par l’IL-2. La capacité de l’IL-2 à activer les voies des MAP kinases et de la PI-3 kinase au niveau de leurs cellules T reste encore à être étudiée.
7-2 L’interleukine-4 dans l’infection par le VIH-1
Clerici et Shearer ont proposé originalement un modèle dans lequel les patients infectés par le VIH-1 développant le SIDA subissent un changement dans la production de cytokines de type Th1 vers le type Th2 [273, 276, 277]. Ceci est basé sur l’idée qu’une réponse cytokinique de type Th1 devrait avoir un effet protecteur contre l’infection alors que la production de cytokines de type Th2 devrait contribuer à la progression du SIDA. Cependant, des données contradictoires ont remis en question cette hypothèse [278-280]. Certains groupes ont observé une augmentation de la production d’IL-4, alors que d’autres une réduction de cette dernière lors de l’infection par le VIH-1 [273, 276, 278-280]. Des études ont en effet démontré que les patients possédant un taux de cellules T CD4+ < 400/μl ou >400/μl avaient respectivement une réduction et une augmentation de la sécrétion d’IL-4 lors d’une stimulation mitogénique
in vitro [281]. Les études réalisées sur de multiples cohortes de patients séropositifs à
des stades différents du SIDA ont suggéré que les patients considérés Long-Term Non- Progressors (LTNP, étant infectés et non-traités depuis plus de 8 ans, sans symptômes et avec un taux de cellules T CD4+ normal) avaient un profil de production cytokinique de type Th1, alors que les patients progresseurs avaient un profil d’expression de type Th2 [281-284]. Une augmentation dans les niveaux d’IgE a aussi été observée par différents groupes chez les patients infectés [283, 285-288]. Becker et al. ont proposé que le modèle de switch Th1 vers Th2 dans la production de cytokines chez les patients souffrant d’allergies s’appliquait aussi pour les patients infectés par le VIH-1 [289, 290]. Ce changement dans la production de cytokines pourrait créer des conditions non favorables à l’éradication du virus en empêchant la production de cytokines de type Th1, en inhibant la réponse CTL, et en causant une augmentation de l’expression du co- récepteur CXCR4. Une augmentation de l’expression de CXCR4 pourrait augmenter la réplication du VIH-1 et la création de nouveaux variants [289, 291].
Au niveau du récepteur, quelques études ont identifié des SNP (Single Nucleotide
Polymorphism) dans le gène codant pour le récepteur à l’IL4, et les ont associés à une
progression du SIDA [292-294]. Il a été suggéré que certains de ces SNP, qui sont liés au manque de réponse après stimulation par l’IL-4, seraient associés à une baisse de la
progression de la maladie [293]. D’autres haplotypes communs dans l’exon 12 du récepteur, possiblement associés à une augmentation de la réponse médiée par l’IL-4, pourraient conférer une résistance à l’infection transmise de façon sexuelle alors qu’ils augmenteraient la transmission parentérale du virus [293]. Cependant d’autres études sont requises afin de confirmer ces observations. Aucune donnée à ce jour n’existe sur l’expression de l’IL-4R au niveau des cellules T concernant les différents groupes de patients infectés par le VIH-1. Cependant, des résultats récent suggèrent que les niveaux d’expression de l’IL-4R ne sont pas altérés chez les patients traités avec HAART, et les patients non traités par rapport aux contrôles. En effet, l’activation de STAT-6 en réponse à l’IL-4 n’est pas affectée tant au niveau des cellules T CD4+ et CD8+ chez ces patients [295].
7-3 L’interleukine-7 dans l’infection par le VIH-1
Les niveaux sériques de l’IL-7 augmentent lors de l’infection par le VIH-1. Napolitano et al. ont été les premiers à démontré cette augmentation et à l’associer à une haute charge virale à tous les stages de la maladie étudiés [296]. Ils ont de plus démontré que ces niveaux élevés étaient inversement corrélés avec les taux de cellules T CD4+. Des études subséquentes ont confimé cette augmentation et ont montré que les niveaux d’IL-7 corrélaient avec la baisse du récepteur à l’IL-7 (CD127) sur les cellules T CD8+ chez les patients infectés [297]. Ces niveaux élevés ont aussi été démontrés chez les patients au stade de la primo-infection [298, 299]. Une corrélation inverse entre les niveaux d’IL-7 plasmatiques et le taux de cellules T CD4+ a été observée seulement chez les patients au stade de l’infection chronique. De plus, le traitement anti-rétroviral (HAART) permet de normaliser de façon significative les niveaux d’IL-7 chez les patients en primo-infection, bien que ces niveaux restent élevés chez les patients chroniquement infectés [299]. Récemment, Albuquerque et al. ont observé une augmentation dans les niveaux d’IL-7, bien que retardée, lors de la chute progressive des cellules T CD4+ chez les patients infectés par le VIH-2 [300].
Une des premières hypothèse émise était celle que les niveaux élevés d’IL-7 étaient dus à la déplétion des cellules T exprimant l’IL-7R dans la circulation des patients inféctés, créant ainsi des conditions ne permettant pas l’absorption des niveaux élevés constants d’IL-7 par ces dernières [296]. Cependant, il est plus probable que les niveaux d’IL-7 soient augmentés à cause d’une réponse immune active, ceci étant due à un état de lymphopénie ressentie par les cellules stromales non lymphoïdes, qui sont les principales cellules productrices d’IL-7 [296].
Les analyses histochimiques suggérent que l’IL-7 serait produite par les macrophages et des cellules de type cellules dendritiques dans les noeuds lymphatiques périphériques. L’augmentation dans la production de l’IL-7 a principalement lieu dans les tissus lymphatiques des patients infectés par le VIH-1 qui sont dépletés de leur lymphocytes [296]. Récemment, Fluur et al. ont montré que, contrairement aux patients non traités, les niveaux d’IL-7 sont significativement plus bas chez les LTNP [301]. De plus, les LTNP qui ont perdu leurs statut de non progresseur ont subi une augmentation concernant leurs niveaux d’IL-7 sériques. D’une manière générale, il semble donc que l’augmentation des niveaux d’IL-7 soit une réponse directe de l’organisme pour répondre et restaurer la quantité de cellules T pour éviter une lymphopénie. De ce fait, les patients qui sont capable de contrôler l’infection ne possède pas ce besoin et produisent donc des niveaux normaux d’IL-7 [301]. Cependant, ces niveaux élevés d’IL- 7 peuvent avoir des effets secondaires néfastes comme l’augmentation du niveau d’expression de Fas et l’apoptose que ce récepteur peut induire au niveau des cellules T [302-304]. L’expression de Fas est augmentée au niveau des cellules TCD4+ et CD8+ de macaques auxquels on a administré de l’IL-7 [302]. De plus, les niveaux d’IL-7 plasmatiques de patients infectés par le VIH-1 corrèlent avec l’expression de Fas sur leurs cellules T naïves et mémoires ainsi qu’avec leur susceptibilité à l’apoptose induite par Fas ex vivo.
Il est de nos jours bien établi que les niveaux d’expression de l’IL-7R sur les cellules TCD4+, et de façon plus évidente sur les cellules T CD8+, sont réduits chez les patients infectés par le VIH-1 [297, 299, 300, 305-310]. Cette baisse semble apparaître lors de la primo-infection ainsi qu’au stade chronique de la maladie [299]. Le traitement anti- rétroviral (HAART) semble restaurer de façon partielle l’expression de ce récepteur
[305-307]. Certaines de ces études ont de plus démontré une corrélation inverse entre l’expression du récepteur et les quantités d’IL-7 plasmatiques, la charge virale, l’activation immune, et la susceptibilité à l’apoptose, alors qu’une corrélation positive a été trouvée avec les comptes de cellules T CD4+ des patients. Il a de plus été suggéré que les populations de cellules T CD8+ ayant une expression réduite de l’IL-7R correspondent à une expansion des cellules T effectrices/mémoires (TEM, CCR7-,
CD62L-, CD45RA+/-) [307]. Contrairement aux cellules exprimant l’IL-7R, les cellules qui expriment faiblement ce récepteur produisent plus d’IFN-J, moins d’IL-2, sont plus susceptible à la mort cellulaire induite par activation (AICD) et à une apoptose spontanée. Les cellules exprimant faiblement l’IL-7R prolifèrent peu ex vivo après une stimulation mitogénique. Elle semble déjà avoir subit une forte prolifération car elles expriment un haut niveau de Ki-67. Il a été suggéré que l’augmentation des cellules T CD8+IL-7R- lors de l’infection serait due à une stimulation antigénique plutôt qu’aux taux élevés d’IL-7 plasmatiques. Ces cellules contribueraient, bien qu’elles en soient aussi le résultat, à l’activation chronique de la réponse immune durant l’infection [307]. Des études ont montré que les cellules T CD8+IL-7R+ de patients infectés expriment des niveaux faibles du facteur de transcription GFI (Growth Factor Independence) par rapport aux cellules T CD8+IL-7R- [295]. Rethi et al. ont montré que les cellules T CD3+ de type mémoire possèdent une faible expression d’IL-7R qui est aussi associée à une baisse d’expression du CD28 [297]. Boutboul et al. ont aussi démontré que l’expression de l’IL-7R sur les cellules T CD8+ des patients infectés était inversement corrélée avec l’expression de perforine, et que les niveaux d’expression de l’IL-7R sur les différents sous-types des cellules T CD8+ spécifiques au VIH-1, à l’EBV (Epstein Barr Virus) et au HCMV (Human Cytomegalovirus) étaient équivalent [308].
Chez les patients infectés par le VIH-2, l’expression réduite de l’IL-7R semble plus apparaître au niveau des sous-types de cellules T CD4+ mémoires et ces niveaux semblent maintenus sur les cellules naïves [300]. Bien que le pourcentage de cellules positives pour l’IL-7R soit réduit dans tous leurs sous-types de cellules TCD8+, les patients infectés par le VIH-2 possèdent une meilleure préservation de l’expression de ce récepteur dans toutes les populations de cellules TCD8+ de type effectrices/mémoires par rapport aux patients infectés par le VIH-1. Ces différents effets ne semblent pas être
dus à une différence au niveau de l’état d’activation des cellules entre les différents type de patients. De plus, l’étude réalisée par Rethi et al. démontre que l’expression de l’IL- 7R reste faible sur les cellules T des patients infectés lors de culture ex vivo en absence d’IL-7 [297]. Ceci suggère que la baisse d’expression de l’IL-7R sur les cellules T pourrait être due à un mécanisme complexe et serait multi-factorielle. Faller et al. ont d’ailleurs démontré que la protéine Tat du VIH-1 était capable de sous-régulé l’expression de l’IL-7R à la surface des cellules T CD8+ primaires in vitro [311, 312]. Une baisse dans la capacité de réponse à l’IL-7 a de plus été observée chez les patients infectés par le VIH-1. Une étude cross-sectionelle sur les cellules T CD4+ et CD8+ de patients non traités et virémiques ainsi que sur des patients sous HAART démontre que les patients non traités ont une augmentation atténuée de l’expression de Bcl-2, CD25 et de l’activation de STAT-5 en réponse à l’IL-7 par rapport aux contrôles [295, 305]. Le traitement (HAART) a permis de restaurer de façon partielle l’augmentation de Bcl-2, l’activation de STAT-5 au niveau des deux types cellulaires, alors que l’expression de CD25 a été restaurée de façon significative seulement sur les cellules T CD4+. La prolifération des PBMC en réponse à l’IL-7 était réduite chez les patients virémiques par rapport aux patients non infectés, et la prolifération était partiellement restaurée chez les patients traités. De plus, le traitement avec l’IL-7 de cellules T exprimant faiblement l’IL-7R a permis d’augmenter de façon réduite la survie de ces cellules par rapport au cellules de personnes non infectées [297]. Une autre étude a démontré que, la corrélation positive entre l’expression de l’IL-7R et l’augmentation IL-7-dépendante de Bcl-2 et CD25 dans les cellules T CD4+ observable chez les patients non infectés, était perdue chez les patients virémiques et traités [313]. Ceci suggère que l’expression réduite de l’IL-7R n’est pas le seul phénomène entraînant une absence du rôle joué par l’IL-7 et que ce défaut de réponse peut persister chez les patients traités. Cependant, Vassena et al. ont démontré que l’IL-7 était tout de même toujours capable de réduire l’apoptose spontanée des cellules T de patients infectés lors de cultures ex vivo, et que cet effet de survie était inversement corrélé avec les taux de cellules T CD4+ circulantes [314]. Une étude a évaluée l’activation des STAT par l’IL-7 dans des cellules T CD8+ exprimant des niveaux faibles et élevés d’IL-7R chez des patients chroniquement infectés [295]. Leurs résultats démontrent que l’IL-7 n’arrive pas à activer STAT-5 dans
la majorité des cellules T CD8+ de patients. Ce manque de stimulation corrèle avec la réduction de l’ARNm codant pour l’IL-7R et son expression en surface. Les cellules exprimant de faible niveaux d’IL-7 semblent être capable de recruter la réponse médiée par les STAT en réponse à l’IL-2, l’IL-4, l’IL-10 et l’IL-15. Il semble que le facteur de croissance indépendent GFI-1 réprime la transcription de l’IL-7R dans ces cellules [295].
Récemment, une étude menée par Crawley et al. a démontré que la forme soluble de l’IL-7R (CD127 soluble) inhibe la signalisation et l’activité biologique de l’IL-7 [315]. La prolifération cellulaire médiée par l’IL-7 ainsi que son activité anti-apoptotique ont donc été inhibées. Il semble que ce CD127 soluble soit présent dans les sérums de patients infectés par le VIH-1 et inhibe de façon plus importante l’activité de l’IL-7 que le CD127 soluble recombinant [315]. Ceci pourrait donc expliquer en partie le manque d’efficacité de l’IL-7 chez les patients infectés.
7-4 L’interleukine-10 dans l’infection par le VIH-1
L’interleukine-10 joue un rôle critique dans l’équilibre entre l’immunopathologie et la réponse immunitaire protectrice lors d’infection par différents pathogènes [316, 317]. L’IL-10 est une cytokine pléïotropique qui est produite par de multiples populations cellulaires et qui possède différents effets sur les cellules de types hématopoïétiques [317]. L’IL-10 peut jouer un rôle activateur aussi bien qu’immuno- suppresseur sur les cellules du système immunitaire [318]. La capacité de l’IL-10 à inhiber la production de cytokines par les cellules T ou les cellules NK semble être indirect en altérant la fonction des monocytes et des macrophages [319]. Ces études indiquent qu’un équilibre finement réglé entre les mécanismes pro-inflammatoires et l’effet immunosuppresseur médié par l’IL-10 est critique pour obtenir une éradication totale des agents pathogènes sans endommager l’hôte infecté.
Des niveaux élevés d’IL-10 (protéine et ARNm) ont été observés dans différentes maladies infectieuses chroniques chez l’homme comme la leishmaniose, la lèpre et la tuberculose [317]. Le fait même que l’EBV et le HCMV soient capable de produire des
protéines analogues à l’IL-10 suggère que l’IL-10 peut faciliter la persistence de ces virus chez l’homme [320, 321]. Lors de l’infection chronique par le VIH-1, la concentration d’IL-10 plasmatique augmente avec le temps. Une étude réalisée sur 51 patients infectés a démontré que les différents groupes de patients étudiés avaient des niveaux élevés d’IL-10 sériques par rapport aux personnes non infectées [322]. Les niveaux les plus élevés ont été observés chez les patients ayant atteint le stade du SIDA et particulièrement ceux souffrant d’infection complexe par Mycobacterium avium. Sur les 32 patients suivis longitudinalement, les patients progressant dans la maladie étaient ceux ayant des niveaux élevés d’IL-10 sériques par rapport aux patients qui ne progréssaient pas vers le stade SIDA, pour qui les niveaux d’IL-10 étaient stables. Bien que l’IL-10 et le TNF-D augmentent chez les patients progresseurs, le ratio IL-10/TNF-D était bas chez ces patients, ce qui suggère un déséquilibre entre ces deux cytokines [322]. Leurs études ont aussi démontré que les patients sous HAART subissent une baisse partielle mais significative des concentrations d’IL-10 sériques. Les recherches menées par Clerici et al. ont été les premières à démontrer que les PBMC de patients infectés qui sont stimulés par des mitogènes produisaient plus d’IL-10 que les PBMC de patients sains [323]. De plus, le fait de bloquer l’effet biologique de l’IL-10 par un anticorps neutralisant augmente la réponse proliférative des cellules T spécifiques à l’enveloppe du VIH-1. D’autre études démontrent que l’inhibition de l’IL-10 restaure la réponse proliférative des cellules T spécifiques à l’enveloppe du VIH-1 chez des patients ayant des taux de cellules T CD4+ préservés, ce qui n’est pas le cas pour des patients qui sont à un stade avancé de l’infection [324]. De plus, leur niveau élevé d’IL-10 corrèle avec un stade avancé de la maladie. Ces données suggèrent donc un rôle pathogénique de l’IL-10 dans l’infection par le VIH-1.
La protéine virale Tat affecte le système immunitaire de l’hôte en influencant la production de cytokines comme l’IL-10. Une étude a démontré que Tat induit l’expression de l’IL-10 dans des monocytes de patients non infectés par le VIH-1 [325]. Leurs résultats démontrent que Tat induit un signal calcique qui régule l’expression de l’IL-10 dans ces cellules. La calmoduline, la protéine kinase-II dépendante de la calmoduline (CaMK-II) ainsi que la MAP kinase p38 vont augmenter la sécrétion d’IL-