Dérégulation de la réponse immunitaire adaptative

Dans les MICI, les anomalies de la réponse immunitaire innée perturbent la reconnaissance des antigènes et leur présentation aux cellules effectrices (Graphique 1). Ainsi, la barrière intestinale est plus sensible aux infections et l’activation du système immunitaire muqueux est dérégulée. Quand la MICI est active, il y a un déséquilibre entre le nombre de lymphocytes T effecteurs (Th) et de lymphocytes T régulateurs (Trég). Dans les MC, ce sont les lymphocytes Th1, caractérisés par une production élevée d’IL-2 et d’IFNγ (interféron), qui prédominent [16]. À l’inverse, dans la RCH, la muqueuse des patients est infiltrée majoritairement par des lymphocytes Th2 atypiques que caractérise la production d’IL-5, d’IL-13 et de TGFβ (transforming growth factor) [59].

De plus, les recherches récentes ont mis en évidence de nouvelles cellules T appelées Th17 qui contribuerait à la prédominance des populations effectrices sur les populations régulatrices dans les MICI [60].

Les lymphocytes Th17 (CD4+CD25−) produisent la cytokine pro -inflammatoire IL-17, notamment en réponse à la présence de bactéries extracellulaires. La différenciation de la population Th17 à partir des lymphocytes T naïfs est induite par la coexpression d’IL-23 et de TGFβ dont le rôle dans la détermination de l’équilibre entre lymphocytes Trég (anti - inflammatoires) et Th17 (pro-inflammatoires) est primordial (Graphique 2) [61].

Les associations génétiques impliquant le gène du récepteur IL-23R dans les MICI [20] ont donc conduit naturellement à suspecter cette sous-population effectrice qui a une forte activité inflammatoire, promeut l’activation et l’accumulation locale des neutrophiles sur le site de l’inflammation tissulaire et induit la production de peptides antimicrobiens comme les HBD [62].

L’hypothèse avancée est celle d’une contribution de la voie de signalisation de l’IL-23R à l’inflammation qui provoquerait une altération de la synthèse des peptides antimicrobiens et favoriserait l’état pro-inflammatoire Th17. L’IL-23 favorise en effet le développement et l’expansion de cellules T mémoire pathogènes et en particulier la survie et l’expansion clonale des Th17 [63].

Outre le rôle de cytokines telles que l’IL-23, la modification du patron d’expression des chimiokines (ou cytokines chimio-attractives) peut également provoquer l’afflux anormal de cellules immunitaires effectrices au niveau de la muqueuse intestinale. L’expression de très nombreuses chimiokines (en particulier : IL-8, granulocyte chemotactic protein-2 GCP2, growth regulated protein αet β GROα et GROβ, epithelial neutrophil activating protein 78 ENA-78, etc.) et de leurs récepteurs (CXCR1, CXCR2, etc.) est augmentée pendant la phase active des MICI [64].

Dans les MICI, un défaut de la production des chimiokines ou un défaut de la régulation des voies de transduction de leurs récepteurs pourrait contribuer à la perte d’intégrité épithéliale en induisant la production locale de radicaux libres [24, 25] et l’afflux des leucocytes dans la muqueuse grâce à une forte angiogenèse [65].

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Enfin, la RCH et la MC sont associées à une réponse humorale caractérisée par une infiltration de lymphocytes B plasmatiques. Dans la muqueuse, les taux d’immunoglobulines G1 (IgG1), IgG2, IgM et IgE sont augmentés tandis que la concentration d’IgA sécrétoires est diminuée. De plus, la suractivation des cellules B dans les MICI entraîne une forte production d’auto-anticorps muqueux de type IgG dirigés contre les antigènes bactériens commensaux de la lumière intestinale [66].

Ces observations suggèrent un déséquilibre en défaveur des anticorps de sous-type protecteur (IgA) et en faveur des anticorps de sous-type aggressif (IgG) entretenant l’inflammation de la muqueuse [66].

6.

Expression clinique

La RCH correspond à une inflammation chronique de la muqueuse du côlon avec atteinte rectale quasi constante et évoluant par poussées. Au contraire, la MC est une affection inflammatoire pouvant atteindre différents étages du tube digestif: I'intestin grêle dans 79 % des cas, mais aussi le côlon ou le rectum ; elle évolue aussi par poussées. Ces deux pathologies surviennent entre 20 et 30 ans, parfois plus tôt chez les enfants dont un parent est atteint [67].

L'atteinte iléale de la MC se manifeste par une douleur de la fosse iliaque droite et une diarrhée modérée non hémorragique ; I'atteinte jéjunale s'accompagne de malabsorption, l’atteinte colique isolée ou associée entraine des rectorragies et I'atteinte anale, présente dans 20 à 30 % des cas, est caracterisée par des fistules. II existe des manifestations extra-digestives dans 20 % des cas : arthrites essentiellement [67].

Les principaux symptômes intestinaux de la rectocolite hemorragiquesont des douleurs abdominales Iocalisées à la fosse iliaque gauche,une diarrhée liquidienne accompagnée de pus et de sang, des rectorragiesconstantes. Des manifestations extra-intestinales s'observent aussi dans la RCH : arthrites, mais surtout la cholangite sclerosante [67].

L'évolution peut se compliquer de perforation, et, à long terme, de cancer colique.II faut insister cependant sur le caractère frequemment atypique des manifestations cliniques de ces maladies dont le diagnostic est souvent difficile [67].

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Les principales manifestations cliniques de ces maladies sont résumées dans le tableau LXXVIII [67].

Tableau LXXVIII : Manifestations cliniques de la MC et de la RCH

Aspects cliniques MC RCH

Douleur abdominale +++ droites ++ gauches

Diarrhée ++ ++

Rectorragies Rares ++

Lésions anales : fistules 20 à 30% <10%

Syndrome de malabsorption + 0 Manifestations extra-digestives  _{Arthrite +++ +++}  _{Cholangite +/- ++} Evolution  Cancérisation 0 +  _{Récidive après} colostomie + 0

7.

Expression paraclinique

L'endoscopie digestive, Colonoscopie et FOGD, tend à se substituer à la radiographie et permet d'effectuer des biopsies rectocoliques étagées multiples [67].

Dans la RCH, ces lésions comprennent une inflammation continue de la muqueuse et de la sous-muqueuse, sans épaississement, des ulcérations non fissuraires, desabcès cryptiques, mais pas de granulome. Au contraire, la MC se caractérise par une atteinte inflammatoire discontinue de la muqueuse (alternance de ségments sains et de segments lésés), une atteinte de toutes les tuniques qui entraine son épaississement, des fissures fréquentes ; des granulomes ne sont retouvés que dans 20 à 30 % des cas, mais leur présence permet d'affirmer le diagnostic. Cependant, les examens endoscopiques peuvent être contre-indiqués (colectasie ou risque de perforation) entrainant un retard de diagnostic. De plus, il existe des colites indifferenciées ou indeterminées dans 10 à 20 % des cas pour lesquelles la distinction entre RCH et MC est impossible, et parfois seule I'évolution permet de trancher [67].

Ces difficultés diagnostiques renforcent I'interêt des marqueurs sérologiques qui vont aider au diagnostic differentiel et permettre une meilleure prise en charge thérapeutique [67].

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Le tableau LXXIX rappelle les caractères macroscopiques et microscopiques des lésions observées dans les deux types de MICI [67].

Tableau LXXIX : Différences anatomo-pathologiques entre la MC et la RCH

Lésions MC RCH

Topographie Jéjunum, iléon, côlon droit, _{rectum, anus} Côlon gauche _Rectum

Inflammation Discontinue Continue

Muqueuse Transmurale Superficielle

Sténose + -

Abcès cryptiques Rares Fréquents

Granulome 20 à 30% -

Dysplasie Rare Possible

8.

Apport de l’immunologie

A) Les ANCA