Définition et médiateurs de l’inflammation

L'inflammation correspond de façon très générale à l'ensemble des événements qui sont mis en place suite à une agression de l'organisme (infection, traumatisme, effets de produits chimiques, rayonnement etc.…) et qui visent à rétablir un fonctionnement normal des tissus. Cette réponse est initiée par la reconnaissance de produits exogènes ou endogènes dont la perception signale un stress tissulaire. Les Pattern Recognition Receptors (PRR), dont l’expression ne se limite pas aux cellules du système immunitaire, jouent un rôle important dans le déclenchement de cette réponse.

L'inflammation se manifeste classiquement par 4 signes principaux qui sont la rougeur, la chaleur, la tuméfaction et la douleur. Elle met initialement en jeu différents facteurs présents dans le sang circulant tel que diverses protéases ou le système du complément et des facteurs produits par des cellules résidentes (mastocytes et polynucléaires basophiles) capables de réponse rapide par dégranulation de molécules stockées. Ces facteurs, à leur tour, ont la capacité d'activer différents systèmes incluant les réponses immunitaires qui elles-mêmes vont amplifier les réponses initiales. L’inflammation comprend ainsi de nombreuses boucles d’auto- amplification et la production concomitante de facteurs anti-inflammatoires (antagonistes, destruction des produits actifs) est cruciale pour permettre un retour à l’état physiologique. En effet, idéalement, cette réponse élimine l'agent pathogène et permet la réparation des tissus lésés. Cependant, en l’absence de contrôle efficace, l’évolution vers la chronicité ou l’inflammation systémique est possible.

De nombreux médiateurs plasmatiques ou cellulaires interviennent dans l’initiation et le déroulement des différentes formes que peut prendre la réponse inflammatoire.

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a. Les protéases plasmatiques

Le système du complément est un ensemble de neuf protéines plasmatiques (C1 à 9) qui aboutissent à la création d’un Complexe d'Attaque Membranaire (CAM) permettant la lyse du pathogène (Figure 22). Des inhibiteurs de la formation du CAM sont présents à la surface des cellules de l’hôte. Cette cascade est déclenchée par la fixation de complexes immuns (Antigène - Anticorps) sur la fraction C1, et par les endotoxines. Les fractions produites au cours de l’activation du complément ont-elles-mêmes des fonctions puissantes. Ainsi, C3a et C5a appelées anaphylatoxines, vont jouer un rôle dans la perméabilité vasculaire, le chimiotactisme des cellules de l'immunité, l'opsonisation des pathogènes favorisant la phagocytose, et la libération de l'histamine par les mastocytes (Figure 22).

D’après “http://www.cours-pharmacie.com/immunologie/les-prr.html”

(Matthieu Simon)

Figure 23 : La cascade du complément

Les facteurs de la coagulation jouent un rôle dans l'inflammation car la transformation du fibrinogène plasmatique en fibrine et la fibrinolyse qui s’en suit amplifient l’inflammation par vasodilatation et chimiotactisme pour les PN. De plus, le facteur XII est activé par les complexes immuns et les corps insolubles et il active le complément et le système des kinines.

CAM

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Les kinines, dérivées du kininogène plasmatique, dont l’action est initiée par divers activateurs (protéases de tissus lésés, histamine, facteur XII…) sont de puissants vasodilatateurs et accroissent la perméabilité vasculaire. Leur durée de vie est réduite par dégradation rapide.

b. Les amines vasoactives

Elles sont présentes au niveau des granules cytoplasmiques des polynucléaires et des mastocytes où elles sont stockées et prêtes à la libération immédiate dans le milieu extracellulaire sous l’effet d’un traumatisme, de toxines, ou de la présence d’autres facteurs de l’inflammation (facteurs du complément C3a et C5a, contenu des granules de polynucléaires, cytokines). L’histamine, relarguée par les mastocytes, a une forte action sur la perméabilité vasculaire et le chimiotactisme des eosinophiles. La sérotonine libérée au cours de l’agrégation plaquettaire a des effets vasoconstricteurs.

c. Les médiateurs lipidiques

Les dérivés de l’acide arachidonique : l’acide arachidonique, généré à partir de la lyse des phospholipides des membranes cellulaires par des lipases comme la phospholipase A2, est métabolisé par :

- la cyclo-oxygénase qui génère les prostaglandines (vasodilatateurs, chimiotactiques), le thromboxane A2 (agrégant plaquettaire, vasoconstricteur), la prostacycline (anti-agrégant plaquettaire, vasodilatateur)

- la lipo-oxygénase qui génère les leucotriènes (chimiotactiques, accroissent la perméabilité vasculaire)

Le facteur d’activation plaquettaire (PAF) : également formé à partir des phospholipides membranaires par les PN, les basophiles, les monocytes, les plaquettes et qui agit sur la perméabilité vasculaire, l’agrégation plaquettaire, le chimiotactisme des leucocytes.

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d. Les enzymes et métabolites des phagocytes

Les enzymes lysosomiales présentes dans les granules des polynucléaires se retrouvent dans le milieu extracellulaire suite à la lyse des cellules. Il s’agit de nombreuses enzymes telles que la myéloperoxydase, des peptidases, phospholipases, collagénase, etc.. Certaines enzymes peuvent, dans une certaine mesure, être neutralisées par des protéines plasmatiques comme l’alpha1-antitrypsine et la β2-macroglobuline.

Les radicaux libres de l'oxygène, générés par les phagocytes, ont des effets cytotoxiques qui n’épargnent pas les cellules de l’hôte comme les cellules endothéliales. Ils activent aussi la phospholipase A2 et par là mènent à la production de médiateurs lipidiques de l’inflammation.

e. Les cytokines et les chimiokines

Les cytokines sont des médiateurs solubles qui sont libérés par diverses cellules et jouent un rôle soit autocrine (sur les cellules qui les ont produites) soit paracrine (sur des cellules voisines), soit systémique quand elles sont produites en grande quantité. Les cytokines pro- inflammatoires comme le TNF, l’IL-1alpha et β, l’IL-6 ont des effets activateurs sur les réponses immunitaires, l’augmentation de la température corporelle et la baisse de l’activité physique, la stimulation de la myélopoièse, la synthèse de protéines de phase aigüe, et agissent sur la microcirculation et la perfusion tissulaire. Les cytokines anti-inflammatoires comme l’IL- 10 s’opposent à ces effets.

La famille des chimiokines comme l’IL-8, le MCP-1 agissent sur le chimiotactisme des cellules de l'immunité avec une spécificité cellulaire propre à chaque chimiokine.

f. Le monoxyde d'azote (NO)

Le monoxyde d'azote, produit par les cellules exprimant les différentes formes de l’enzyme NO synthase (NOS) comme les macrophages et les cellules endothéliales, induit la dilatation des vaisseaux ainsi que la lyse des cellules infectées.

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D’après https://svtlyceedevienne.wordpress.com/theme-3-a-corps-et-sante/chapitre-1-la-reaction-inflammatoire-un-exemple-de-reponse-innee/

(Fabrice Morales)

Figure 24 : Schéma récapitulatif de la réponse inflammatoire

La reconnaissance d’un pathogène déclenche des activations cellulaires qui vont induire la sécrétion de médiateurs de l’inflammation et l’activation des réponses immunitaires adaptatives.

Initiation de la réponse adaptative dans un ganglion lymphatique Agent infectieux (bactéries) Motifs moléculaires 1. Contamination par un agent infectieux 2. Détection de l’agent infectieux

par les cellules sentinelles

Cellule dendritique Rougeur 3. Sécrétion de médiateurs chimiques de l’inflammation Gonflement Inflammation 4. Afflux de cellules phagocytaires dans le tissu

infecté (diapédèse) Vaisseau sanguin Cellule immunitaire (Monocyte, granulocyte)

5. Phagocytose et destruction de l’agent infectieux Granulocyte Macrophage (monocyte sanguin) Si l’infection persiste

Fragment de l’agent infectieux

6. Phagocytose et digestion partielle de l’agent infectieux

Migration vers les ganglions lymphatiques Les étapes de la réaction inflammatoire aigüe

Cellule dendritique = CPA Récepteur PRR Molécule du CMH

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