Déficience dans différentes pathologies

Chez les mammifères, les concentrations de GPL sont maintenues dans des limites étroites, puisque l’écart avec la composition optimale est néfaste pour les cellules262_{. Ainsi, peu de maladies}

génétiques avec une composition de phospholipides altérée sont connues chez l’humain et les invalidations géniques des enzymes clés de la biosynthèse des phospholipides ont des effets embryonnaires létaux ou compromettants chez la souris262_.

37 Il existe deux maladies héréditaires caractérisées par un dysfonctionnement des peroxysomes, soit la Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique (RCDP) 263 _{et le syndrome de Zellweger}264_{. Tel que}

mentionné précédemment, la synthèse des plasmalogènes débute dans les peroxysomes. Ainsi, un dysfontionnemet de ceux-ci entrainera entre autres une carence en plasmalogènes. Bien que l’espérance de vie des patients atteints de la RCDP soit dramaticalement écourtée, les phénotypes de cette maladie ont fourni des éléments importants dans la compréhension du rôle des plasmalogènes. Par exemple, des altérations structurales dans les membranes ont été observées dans une culture primaire de fibroblaste de patients atteints de la maladie RCDP265_{. Cette étude a}

rapporté une diminution du nombre et de la taille des cavéoles, un sous-type de radeau lipidique, un aplanissement des invaginations membranaires recouvertes de clathrine, une dilatation du réticulum endoplasmique, une accumulation de protéines dans l’appareil de Golgi, une accumulation de cholestérol dans les structures périnucléaires et une diminution du nombre de récepteurs de transférine dans les dépressions membranaires recouvertes de clathrine265_{. Une autre}

étude réalisée sur des cellules de patients RCDP et Zellweger ainsi que sur des cellules CHO déficientes en AGPS a rapporté une diminution de la transduction de signal muscarinique et cholinergique266_.

Au niveau immunologique, une étude a rapporté que les fibroblastes des patients RCDP expriment cinq fois moins de récepteurs à l’interleukine-1 (IL-1) sur leur membrane cellulaire par rapport aux lignées cellulaires contrôles267_{. L’IL-1 est une cytokine impliquée dans différents processus}

inflammatoires dont la transmigration des cellules immunitaires267_{. Par contre, des niveaux}

significativement plus élevés de prostaglandines E2 un autre facteur pro-inflammatoire ont été rapporté dans ces mêmes cellules267_.

Plusieurs études in vitro ont rapporté le rôle antioxydant des plasmalogènes268-270_{. Par exemple, une}

étude a rapporté que les cellules CHO déficientes en plasmalogènes étaient plus sensibles à la mort cellulaire induite par l’oxygène singulet et les radicaux libres que les cellules de type sauvage268_.

Ces cellules sont une lignée cellulaires provenant d’ovaires de hamster. Dans cette étude, les plasmalogènes des cellules CHO sauvages étaient spécifiquement dégradés en présence des facteurs oxydatifs. Ces études indiquent que l’oxydation atteint plus facilement la liaison vinyle- éther et serait à l’origine de la consommation préférentielle des plasmalogènes sous stress oxydatifs, par rapport aux liaisons doubles des autres lipides membranaires. Cet effet était réversible avec l’ajout d’un précurseur de plasmalogène ajouté dans le milieu de culture cellulaire269_{. Toutefois, bien que le déficit en plasmalogène puisse être associé à une plus grande}

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sensibilité aux ROS, l’association avec des niveaux de ROS supérieurs n’est pas encore bien définie dans ces cellules. Par exemple, une étude réalisée sur des fibroblastes de patients RCDP et Zellweger n’a pas rapporté d’augmentation de ROS dans ces cellules par rapport à des cellules sauvages suite à l’ajout de radicaux libres dans le milieu271_{. À l’inverse, une étude réalisée sur des}

cellules gliales de rat dont les niveaux de GNPAT étaient réduits via des ARN interférents a rapporté une augmentation des ROS272_{. Enfin, une étude réalisée sur des cellules endothéliales}

pulmonaires humaines a observé une diminution de la mort cellulaire en condition d’hypoxie associée à une diminution des ROS suite à l’ajout de plasmalogènes273_.

Implications dans la maladie de Parkinson

Alors que la sévérité de la maladie d’Alzheimer, une autre maladie neurodégénérative, corrèle avec la diminution des plasmalogènes274,275_{, cette corrélation n’a pas été observée dans le noyau caudé}

et la substance noire chez les patients Parkinsoniens274,275_{. Toutefois, dans la MP, une baisse de}

plasmalogène a été rapportée dans le plasma276_{. Cette dernière étude comprenait 30 patients atteints}

de la MP et 37 individus contrôles, tous agées de 61 ans et plus. Les critères d’exclusion utilisés chez ces participants comprenaient des valeurs hématologiques ou hépatiques anormales, la présence d’infractus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral, les maladies cardiovasculaires, l’hypertension, le diabète, l’hyperuricérimie, la présence d’infections et d’inflammation définie par un niveau de protéine C-réactive sérique de 10 mg/L ou plus, la malnutrition et l’alcoolisme. De même, les participants ne devaient pas être atteints d’une autre maladie neurodégénérative, suivre une diète spéciale, prendre des suppléments d’anti-oxydants ou de drogues connues pour affecter le système immunitaire. Néamoins, les participants utilisant des médicaments antiparkinsoniens, de l’acide acétylsalicilique (100 mg) ou des statines étaient inclues. Brièvement, la méthode de mesure des plasmalogènes consistait d’abord à extraire et à fractionner les classes de lipides des échantillons de plasma lyophilisés contenant de l’éthylène diamine tétra-acétique (EDTA) en utilisant des colonnes de gel de silice. Les fractions isolées de phospholipides totaux ont ensuite été transestérifiés avec du borontrifluoride et du méthanol, donnant des mélanges d'esters méthyliques d'acides gras (FAME) et d'aldéhyde gras dérivé de plasmalogène (DMA). Ces mélanges ont été mesurés en utilisant une chromatographie gazeuse capillaire programmée en température sur une colonne WCOT BPX70 de 50 m.

Une baisse de plasmalogènes a également été rapportée dans les radeaux lipidiques au niveau cérébral277_{. Cette étude comprenait huit patients atteints de la MP âgés de 73,9 ans en moyenne}

39 ainsi que 11 individus contrôles âgés de 75,5 ans en moyenne. Les participants du groupes contrôle ne présentaient aucun signes, symptômes ou anormalitées neurologiques. Les patients parkinsoniens présentaient une courte histoire de symptômes moteurs. La sélection de patients présentant des symptômes moteurs modérés visait à minimiser les effets concomitants de la médication à long terme. Dans les deux groupes, la cause de la mort était de nature infectieuse, tel qu’une pneumonie ou encore due à un infractus ou un carcinome. Suite à l’isolation des radeaux lipidiques, les esters méthyliques d’acides gras ont été séparés et quantifiés en utilisant un chromatographe en phase gazeuse Shimadzu GC-14A équipé d'un détecteur à ionisation de flamme (250 ° C) et d'une colonne capillaire en silice fondue Supelcowax™ 10.