1.2- Les cyclopeptides : propriétés et utilisation comme plates-formes

Figure 35. Les différentes topologies des ligands multivalents120

III.1.2- Les cyclopeptides : propriétés et utilisation comme plates-formes multifonctionnelles

Les cyclopeptides sont des composés d’intérêt du fait de leurs propriétés biologiques, mais également parce qu’ils peuvent être utilisés en tant que plates-formes multivalentes. Ainsi, selon les groupes fonctionnels présents sur les acides aminés constituant le cyclopeptide, diverses fonctionnalisations sont envisageables.

a- Propriétés intrinsèques

Les peptides cycliques, généralement plus résistants aux exo- et aux endo-protéases que leurs analogues linéaires, sont donc des agents thérapeutiques intéressants. Ainsi, il existe de nombreux peptides cycliques naturels ou de synthèse utilisés pour leurs activités biologiques,¹²⁷ quelques exemples sont détaillés dans ce chapitre.

L’étude de ces composés s’est développée après la découverte de la Gramicidine S en 1944 par Gause et Brazhnikova.128 Ce cyclodécapeptide (Figure 36, a) a une action contre les bactéries à Gram positif ou à Gram négatif et était utilisé pour traiter les infections. Depuis, de nombreux peptides cycliques ont été développés.127 On peut citer par exemple un peptide de la famille des polymixines, la colistine, découvert dans les années 1950 et utilisé comme antibiotique pour traiter des infections (Figure 36, b).129 Actuellement, ce médicament n’est utilisé qu’en traitement de dernier recours du fait de sa haute néphrotoxicité. Un autre peptide d’utilisation thérapeutique, la ciclosporine a (Figure 36, c), possède des propriétés immunosuppressives.130

Ce cyclopeptide de 11 acides aminés, développé par le laboratoire Sandoz en 1972, est encore utilisé pour les transplantations d’organes ou pour certaines applications dermatologiques. L’octréotide est un octapeptide développé en 1982 et imitant la somatostatine (Figure 36, d).131

Il inhibe la sécrétion de nombreuses hormones, comme l’hormone de croissance, la gastrine ou l’insuline par exemple.

Figure 36. Différents peptides cycliques d’intérêt thérapeutique

La structure cyclique de ces composés induit une disposition spatiale particulière des chaînes latérales des acides aminés. Il est donc possible de moduler très finement la conformation des cyclopeptides pour permettre une meilleure reconnaissance avec une cible biologique par exemple. On peut ainsi faire varier de façon significative les propriétés d’un composé.132 Par exemple, Haubner et al. ont préparé une série de cyclopeptides basés sur la séquence RGD (arginine-glycine-acide aspartique, figure 36, e) ciblant le récepteur _v₃ appartenant à la famille des intégrines. Cette équipe a montré que la sélectivité du peptide était dépendante de la taille du macrocycle et des autres résidus du cycle dans lequel ils étaient intégrés.¹³³

b- Plates-formes multifonctionnelles

Au-delà de propriétés biologiques intrinsèques, ces structures cycliques peuvent également être considérées comme des plates-formes multivalentes. La multivalence, c’est-à-dire la répétition du même motif (ligand) sur une plate-forme centrale, permet souvent d’améliorer l’affinité de la liaison entre le ligand et le récepteur visé.134 Ce phénomène a été décrit par Lee et al.135

Les groupements fonctionnels naturellement présents sur les acides aminés permettent également d’envisager des couplages multiples de différentes entités chimiques d’intérêt sur la plate-forme centrale. De nombreux exemples de peptides cycliques utilisés comme plates-formes multifonctionnelles ont été rapportés.

Dumy et al. ont rapporté en 1995 la préparation d’un cyclodécapeptide fonctionnalisable de façon régiosélective grâce à des groupes protecteurs orthogonaux sur les chaînes latérales des acides aminés.136 Ces molécules sont communément désignées sous le terme RAFT (Regioselectively Adressable Functionalized Templates). L’introduction de différents groupements est possible grâce à cette fonctionnalisation orthogonale des chaînes latérales des acides aminés du cyclopeptide. Ainsi, il est possible d’introduire des fonctions aldéhyde, alcyne, maléimide, thiol ou azide de façon sélective sur la plate-forme cyclique. Ces fonctions chimiques permettent des couplages rapides, simples et efficaces avec divers groupements d’intérêt. Par exemple, des systèmes biomoléculaires comportant la séquence RGD (sous forme RGDfK cyclique) répétée 4 fois, un sucre et une sonde fluorescente ou un acide nucléique ont été développés (Figure 37, R).137 La séquence RGD permet de cibler des tumeurs, le sucre permet de moduler l’hydrosolubilité du composé, la sonde est introduite dans une optique de diagnostic et une action thérapeutique est envisageable grâce à l’acide nucléique.

χ : oxime, thioéther, ψ : triazole, oxime, ζ : thioéther, triazole, R : peptide, acide nucléique ou sonde fluorescente

Figure 37. Cyclopeptide fonctionnalisé développé par Dumy et al.137

D’autres molécules fonctionnalisées avec des sucres ont été préparées selon cette méthodologie pour la préparation de vaccins¹³⁸ ou d’inhibiteurs de l’hémagglutinine.¹³⁹ Dans le même esprit, des chélatants intracellulaires du cuivre ont été synthétisés.140 Ces composés comportent des cystéines capables de fixer du cuivre (I), des sucres pour la reconnaissance avec les cellules ciblées (hépatocytes) et un fluorophore organique qui permet de suivre l’évolution de

III.2- Préparation des cyclo(glyco)peptides

Les glycoamino acides que nous avons développés pourraient donc présenter un intérêt dans le développement de glycocyclopeptides originaux ainsi que dans la préparation de plates-formes fonctionnalisables. Des tels systèmes possèdent de nombreux intérêts, notamment une hydrosolubilité modulable due à la présence des dérivés saccharidiques. Dumy et al. utilisent d’ailleurs un sucre pour augmenter l’hydrosolubilité de leurs décapeptides.¹³⁷ Ainsi, la chimie mise au point pour la synthèse des peptides linéaires a été exploitée pour préparer des analogues cyclisés.

Dans un premier temps, un modèle simple de peptide cyclique à 24 chaînons a été préparé (Schéma 68, 1ère génération). Comme pour les peptides linéaires, il présente une alternance entre un -glycoamino acide (D-érythro) et une L-alanine. Dans un second temps et dans l’optique d’obtenir des plates-formes multifonctionnelles, la préparation de peptides plus élaborés a été examinée en introduisant des acides aminés porteurs d’un groupe fonctionnel supplémentaire sur l’unité saccharidique ou sur la chaîne latérale de l’-amino acide. Ainsi, la deuxième génération de cyclopeptides présente un bras hydroxyle supplémentaire porté sur le

-GAA et la troisième génération dispose d’une fonction amine additionnelle apportée par une

L-lysine. Des essais de déprotection des isopropylidènes ont également été mis en œuvre.

Pour chaque génération de cycloglycopeptides un dipeptide constitué du -GAA et de l’ -amino acide choisis a été préparé et ensuite couplé avec lui-même afin d’obtenir le tétrapeptide puis l’hexapeptide correspondants. Cet hexapeptide a ensuite été déprotégé puis cyclisé. Les structures cycliques obtenues comportent ainsi trois unités -GAA et trois -amino acides, chaque groupe fonctionnel est donc répété trois fois.