Cycloaddition de pyrimidines substituées en position C4 et C6

Pour terminer cette étude sur l’influence des substituants de la pyrimidine dans la séquence

d’ihDA/rDA en tandem, non nous sommes penchés sur la réactivité des pyrimidines 4,6-disubstituées. Il est nécessaire que le motif pyrimidine soit symétrique afin d’éviter des

phénomènes de compétition lors de l’élimination pendant l’étape de rDA. Sans surprise, l’exposition du réactif 8w aux conditions I ne conduit pas à la formation de 10p, la diméthoxypyrimidine étant trop riche électroniquement pour subir la réaction de cycloaddition et conduit à la formation d’un mélange complexe de produits (Schéma 96).

Schéma 96

En revanche, le cas de la cycloaddition de 8x est plus pertinent. En effet comme nous avons pu le voir précédemment, la séquence d’ihDA/rDA fonctionne mieux sur les pyrimidines très pauvres électroniquement, le motif 4,6-dichloropyrimidine semblerait ainsi être un partenaire de choix pour la réaction de cycloaddition. Néanmoins le produit 10q n’est obtenu qu’avec un rendement de 21 %. Cependant l’étape de rDA élimine une molécule de chloroacétonitrile plutôt qu’une molécule d’acide cyanhydrique, le départ de ce dernier étant largement favorisé par l’effet entropique associé à sa polymérisation. L’étape d’élimination du chloroacétonitrile ne s’effectuant pas de manière aussi efficace, l’étape de rDA s’effectue moins vite et l’intermédiaire tricyclique formé pendant l’étape d’ihDA se dégrade en raison de la forte température du milieu réactionnel. Il semble donc que l’élimination d’une molécule d’acide cyanhydrique soit nécessaire pour que la séquence ihDA/rDA en tandem s’effectue efficacement (Schéma 97).

Schéma 97

6. Conclusion

Forts de ces observations, nous avons pu déterminer que plusieurs facteurs influençaient la séquence ihDA/rDA en tandem impliquant une pyrimidine et un ynamide de manière intramoléculaire.

Tout d’abord, les effets électroniques jouent une part importante dans la réactivité de la séquence. La pyrimidine se doit d’être la plus pauvre possible électroniquement et l’ynamide le plus riche possible. Les substituants des deux partenaires influencent donc grandement la réactivité de cette séquence, en plus que de fournir de la diversité moléculaire aux pyridines fusionnées formées. Mais, les effets stériques jouent également une part importante dans cette séquence et ce à différents niveaux. Les deux partenaires de la cycloaddition ne doivent pas être trop encombrés stériquement, ce qui limite la variation des substituants de la position C5 de la pyrimidine. De plus la liberté conformationnelle du lien entre la pyrimidine et l’ynamide influence de manière importante la réactivité, empêchant la formation de cycles fusionnés de plus de cinq chaînons. Néanmoins la restriction conformationnelle de ce lien par l’ajout de cycles spiro ou par l’utilisation d’un lien cyclique permet une bonne amélioration de la réactivité de la séquence.

Enfin cette réaction nécessite que la position C6 de la pyrimidine soit substituée par un atome d’hydrogène afin que l’étape de rDA puisse éliminer une molécule d’acide cyanhydrique dont le départ est fortement favorisé en comparaison de l’élimination de n’importe quel autre nitrile. Nous avons ainsi pu mettre au point des conditions de cycloaddition efficaces en utilisant un solvant peu couteux, peu toxique et facilement éliminable de par sa solubilité dans l’eau. L’emploi du micro-onde pour réaliser le chauffage s’est révélé être très efficace et les temps de réactions ont pu être diminués à une heure maximum. Cependant cette réaction est dépendante du chauffage par micro-ondes, il est difficile de l’adapter sur de larges quantités en une seule réaction. Néanmoins cette séquence requiert toujours des températures élevées même si des résultats encourageants tendent à montrer que l’énergie d’activation est moins élevée avec des systèmes dont la liberté conformationelle est fortement réduite. (Schéma 98).

Schéma 98

Dans quelques cas les pyridines sont des solides cristallins et une analyse par diffraction des rayons X a permis de déterminer sans ambiguités la structure des produits 9p et 10i (Figure 44).

9p 10i Figure 44

Au total trente aminopyridines fusionnées originales ont pu être synthétisées grâce à ces conditions. Rappelons que la polymérisation de l’acide cyanhydrique en milieu fermé (réacteur micro-ondes) rend son dégagement non-dangereux et son élimination facile lors de l’extraction liquide-liquide visant à éliminer le sulfolane. Une précipitation suivie d’une filtration pourrait également être envisagée (Figure 45).

Une limitation de cette méthode, en plus de la température élevée qu’elle implique et de la diversité limitée des substituants de la pyrimidine, est l’échelle sur laquelle cette réaction peut être conduite. En effet, les systèmes de chauffage par irradiations micro-onde, bien que de plus en plus performants, ne permettent des réactions qu’à l’échelle de la millimole et sont donc limités à un usage exploratoire en méthode de synthèse. Nous nous attachés à remédier à ce problème et les solutions apportées sont abordées au chapitre suivant.

Figure 45

Une limitation de cette méthode, en plus de la température élevée qu’elle implique et de la diversité limitée des substituants de la pyrimidine, est l’échelle sur laquelle cette réaction peut être conduite. En effet, les systèmes de chauffage par irradiations micro-onde, bien que de plus en plus performants, ne permettent des réactions qu’à l’échelle de la millimole et sont donc limités à un usage exploratoire en méthode de synthèse. Nous nous attachés à remédier à ce problème et les solutions apportées sont abordées au chapitre suivant.

Chapitre 5 : Séquence ihDA/rDA en flux continu

1. Mise en oeuvre du système de flux en continu

Afin de répondre au problème posé par l’échelle sur laquelle peut être effectuée cette séquence d’ihDA/rDA en tandem, nous avons porté notre attention sur la chimie de flux. En effet, celle-ci permet une montée en échelle facile car les principes d’une réaction de flux sont transférables d’une nanomole jusqu’à une kilomole, et même au-delà pour application en process.¹⁰⁴ Les réactions en chimie de flux possèdent par ailleurs plusieurs avantages. Tout d’abord ces systèmes permettent l’utilisation de solvants chauffés plus haut que leur point d’ébullition et à pression élevée. Ils permettent également une accélération des vitesses de réaction. Martin a montré que ce système s’adaptait parfaitement aux séquences d’ihDA/rDA en tandem que ce soit pour la réaction de van der Plas⁸⁷ ou pour celle décrite par Kondrat’eva,¹⁰⁵ permettant toutes deux d’obtenir des pyridines fusionnées fonctionnalisées (Schéma 99). C’est donc pour ces nombreuses raisons que la chimie de flux nous est apparue comme une alternative de choix au chauffage par irradiation micro-ondes.

Schéma 99

Le système de flux utilisé se compose d’une pompe à chromatographie en phase liquide à haute performance qui injecte le réactif dans une boucle d’un volume donné à un débit constant, permettant ainsi de déterminer le temps de chauffage et donc de réaction. Cette boucle est chauffée par un four à chromatographie en phase gazeuse puis débouche sur une seconde boucle permettant de refroidir le solvant. Un régulateur de pression assorti d’un filtre est adapté au bout de cette boucle de refroidissement et le produit est collecté dans un récipient sous flux constant d’argon (Figure 44).

Dans ce système la formation d’acide cyanhydrique est un problème. En effet, sa polymérisation entraîne l’obstruction progressive des boucles jusqu’à rendre le système complètement inutilisable. Afin de résoudre ces problèmes, 1 % de pentan-3-one est ajouté au solvant de la réaction pour prévenir la formation du polymère en piégeant l’acide cyanhydrique sous forme d’une cyanhydrine. Enfin, afin d’éliminer les éventuelles traces de ce gaz qui n’auraient pas réagi, le système de récupération est placé sous flux constant d’argon et relié à une cuve remplie d’un mélange de soude et d’hypoclorite de sodium afin d'effectuer l'hydrolyse basique de l’acide cyanydrique (Figure 46 et Figure 47).

6

Figure 46

Figure 47