Le choix entre les 4 traitements présentés ci-‐dessus repose tout d’abord sur des critères de faisabilité sans prendre de risque pour les patientes. Le traitement médical et l’expectative sont par exemple exclus en cas de rupture tubaire. Ces critères de faisabilité peuvent être résumés par la notion d’activité de la GEU qui sera d’abord développée.
Lorsque deux traitements (ou plus) sont faisables, le choix se porte généralement vers le moins invasif car intuitivement, nous faisons l’hypothèse que c’est celui qui préservera le mieux la fertilité ultérieure de la femme, question primordiale pour ces patientes jeunes en âge de souhaiter avoir des enfants et présentant parfois une GEU par échec de reproduction (donc avec un désir manifeste de grossesse). Il n’y a cependant pas d’argument évident pour affirmer que la fonctionnalité de la trompe est mieux conservée par un geste moins invasif (en pratique toutes les interventions pour GEU peuvent conduire à une dégradation de la trompe).
Enfin, d’autres éléments doivent être pris en compte pour comparer les différents traitements, pour choisir le plus approprié à la situation mais aussi pour pouvoir informer les patientes au plus juste : l’efficacité immédiate (c’est-‐à-‐dire le risque de recours à un traitement supplémentaire pour obtenir la guérison), les délais de guérison, les risques de récidive ou encore le coût et la satisfaction des patientes.
1 Les résultats présentés dans ce chapitre ont été publiés : Capmas P, Bouyer J, Fernandez
Activité de la GEU
Le concept d’activité de la GEU est unanimement reconnu même si sa dénomination est variable selon les auteurs. Il permet notamment de définir les cas où un traitement médical peut être envisagé. Cependant, la définition même du seuil d’activité permettant ou pas un traitement médical est largement débattue.
Les GEU les plus actives sont à risque important de rupture tubaire ou sont déjà rompues au diagnostic. Un traitement médical n’est donc pas envisageable dans ces situations en raison du risque majeur d’hémorragie intra-‐péritonéale massive engageant le pronostic vital de la patiente. Il s’agit notamment des GEU avec défaillance hémodynamique, hémopéritoine abondant, symptômes de rupture tubaire (douleurs, malaise…) ou taux d’hCG élevé (mais dont le seuil est aussi sujet à débat). La nécessité d’une prise en charge chirurgicale de ces GEU est relativement consensuelle. La présence d’une activité cardiaque est aussi un argument consensuel pour indiquer une prise en charge chirurgicale (56, 57).
En dehors de ces situations, les critères pour différencier les GEU actives des GEU peu actives sont non consensuels dans la littérature. Certaines équipes utilisent des scores tels que le score de Fernandez (58) ou celui de Elito (58, 59). Ces scores sont présentés dans les tableaux 1 et 2.
Le score de Fernandez permet d’évaluer l’activité de la GEU en fonction de 6 paramètres que sont : l’âge gestationnel, la présence de douleurs abdominales, le taux sanguin d’HCG, le taux sanguin de progestérone, la taille de la masse latéro-‐utérine et l’abondance de l’hémopéritoine. La valeur du score s’obtient en additionnant les points pour chaque critère selon les caractéristiques de la femme. Elle est donc comprise entre 6 et 18. La
valeur seuil de 13 a été retenue pour différencier les GEU peu actives avec un score inférieur à 13 des GEU actives avec un score de 13 ou plus. A noter que sont aussi inclues dans les GEU actives des patientes avec un score de Fernandez à moins de 13 mais avec une suspicion de rupture tubaire ou avec une rupture tubaire avérée.
Le score de Elito permet de la même manière d’évaluer l’activité de la GEU en fonction de 4 paramètres que sont le taux initial d’hCG, l’aspect de l’image, la taille de l’hématosalpinx et l’importance de la vascularisation de la masse en Doppler couleur. Chaque paramètre est côté de 0 à 2, le grade 0 étant systématiquement la moins bonne situation. La valeur du score s’obtient en additionnant les points pour chaque critère. Elle est donc comprise entre 0 et 8. Le cut off est à 5, permettant de différencier les GEU peu actives avec un score supérieur ou égal à 5 des GEU actives avec un score inférieur à 5.
Tableau 1: Description du score de Fernandez
1 2 3
Age gestationnel (jours
d’aménorrhée) >49 42-‐49 <42
Taux d’HCG initial (UI/l) <1000 1000-‐5000 >5000
Taux de progestérone initial
(ng/ml) <5 5-‐10 >10
Douleurs abdominales absentes provoquées spontanées
Hématosalpinx (cm) <1 1-‐3 >3
Hémopéritoine (ml) 0 1-‐100 >100
Tableau 2: Description du score de Elito
0 1 2
Taux d’HCG initial (UI/l) >5000 1500-‐5000 <1500
Aspect de l’image
Embryon vivant (AC+) Sac tubaire gestationnel Hématosalpinx
Taille de la masse >3,0 2,6-‐3,0 <2,5
Doppler couleur
Haut risque (flux dans plus des 2/3 de la masse)
Risque moyen (flux dans 1/3 à 2/3 de la masse)
Risque faible (flux dans moins de 1/3 de la masse)
D’autres études utilisent pour déterminer l’activité de la GEU des critères échographiques tels que la taille de l’hématosalpinx, la présence d’une vésicule vitelline, d’un embryon ou encore d’une activité cardiaque (41, 60-‐66). Pour la plupart des auteurs, le taux d’hCG initial est l’élément déterminant (56). Le seuil pour séparer GEU peu actives et GEU actives varie cependant de 1500 à 5000 UI/l (61, 63-‐66) même si le seuil de 500UI/l est le plus souvent utilisé dans les études les plus récentes.
Le taux de progestérone initial, inclus notamment dans le score de Fernandez (58), est un bon marqueur d’activité de la grossesse. Cependant, aucune étude n’a rapporté de résultats précis de son utilisation en pratique courante comme marqueur de l’activité des GEU et aucun seuil décisionnel n’a donc été défini. Le seuil de 10ng/ml est le plus souvent utilisé (48, 58, 67) bien que non évalué. Le taux de progestérone est
insuffisamment évalué et utilisé en pratique courante par les équipes pour participer à la définition de l’activité de la GEU. Il est notamment rarement accessible la nuit et le week-‐end dans les hôpitaux. L’utilisation du paramètre unique qu’est le taux d’hCG est probablement le plus simple et le plus accessible pour la comparaison des différentes études.
Traitement des GEU peu actives
Ce concept d’activité de la GEU est complexe à définir puisqu’il n’existe pas de critère admis par tous pour différencier une grossesse active d’une grossesse peu active. Même si le traitement de référence de la GEU (quelle que soit son activité) reste le traitement chirurgical conservateur, le traitement médical est unanimement reconnu comme une alternative dans le groupe des patientes avec GEU peu actives.
Traitement chirurgical
Le traitement chirurgical conservateur est considéré comme le traitement de référence pour les GEU peu actives (68-‐71), avec un taux d’échec allant de 6,6% (52) à 17,5% (55).
L’expérience et la compétence du chirurgien pourraient être des explications à ces taux très variables de succès du traitement chirurgical mais aucune donnée n’a été publiée pour confirmer ou infirmer cette supposition. La technique chirurgicale utilisée est probablement aussi responsable de cette hétérogénéité, sachant que lorsque la technique est standardisée (notamment positionnement des trocarts, localisation des instruments et mise en place systématique d’un trocart de 10mm en suspubien pour pouvoir utiliser un aspirateur de 10mm), le taux de persistance de trophoblaste est largement inférieur aux autres séries (6,6% dans le registre d’Auvergne) (52).
Le choix entre traitement chirurgical conservateur et traitement médical par méthotrexate dans la prise en charge de ces GEU peu actives doit être fait après information des patientes et prise en compte de leur préférence, de leur observance pour un suivi jusqu’à guérison complète (souvent plus long après traitement médical qu’après traitement chirurgical conservateur) (72), des taux d’échec de chacun des traitements et des taux de fertilité ultérieurs.
Traitement médical
Le seul risque à l’utilisation du méthotrexate pour des GEU dites actives est la probabilité plus importante d’échec du traitement conduisant les patientes à une prise en charge chirurgicale en urgence pour rupture tubaire compliquée d’un hémopéritoine et parfois mise en jeu du pronostic vital. Les trois protocoles précédemment décrits (dose unique, deux doses ou quatre doses) peuvent tous être utilisés, au choix des équipes, en l’absence d’étude bien menée comparant les trois et montrant la supériorité de l’un d’entre eux.
Le taux de succès rapporté après traitement médical varie de 63 à 96,7% selon les études (30, 42, 56, 61, 62, 65, 72-‐74). L’hétérogénéité dans ces résultats est induite par des critères d’inclusion différents entre les études, des seuils de taux d’hCG variables, des protocoles d’injections différents (une, deux ou quatre doses) et des définitions différentes de l’échec. Certaines études, par exemple, considèrent comme un échec uniquement le recours à la chirurgie (42, 46, 75), alors que pour d’autres auteurs, le recours à une injection supplémentaire de méthotrexate est déjà un échec (76).
Enfin, la voie in situ n’a été que peu évaluée et principalement dans les GEU extratubaires (cornuale, sur cicatrice de césarienne, cervicale) (37-‐40). Une étude rétrospective incluant 137 patientes a trouvé que dans les GEU tubaires, la voie in situ
permettait un taux de succès (92,5% dans cette étude), statistiquement supérieur au taux de succès de la voie intramusculaire (p<0.05) ; cependant le taux de succès de la voie IM de 67,1% dans cette étude est inférieur aux autres séries de la littérature (en moyenne 75%) (41).
Traitement des GEU actives
Les GEU actives nécessitent un traitement chirurgical. Le choix entre traitement radical ou conservateur dépend de l’histoire des patientes (une récidive homolatérale imposera un traitement radical) et de constatations peropératoires (un saignement important au niveau tubaire nécessitant une hémostase extensive qui compromettrait la fonctionnalité de la trompe conduirait plutôt à un traitement radical et l’état de la trompe controlatérale pourrait pousser à un traitement conservateur si cette dernière semble peu fonctionnelle ou inversement à un traitement radical si cette dernière est d’aspect normal). La fonctionnalité de la trompe après traitement chirurgical conservateur n’est cependant pas certaine et est insuffisamment évaluée. Un traitement conservateur peut parfois être réalisé même en cas de rupture tubaire, le critère principal de choix de la radicalisation du traitement étant la difficulté à obtenir une hémostase satisfaisante.
Le traitement radical (salpingectomie) est parfois un choix plus judicieux que de laisser en place une trompe non fonctionnelle qui risque de conduire à une récidive de GEU. Ce choix est le plus souvent réalisé au cours de l’intervention et les patientes doivent avoir été prévenues au préalable du risque de traitement radical.
Le taux de succès du traitement chirurgical radical est de 100% et ne nécessite aucune surveillance postopératoire.
Fertilité après prise en charge d’une GEU
La problématique de la fertilité après prise en charge des GEU a émergé récemment, depuis que le pronostic vital n’est plus qu’exceptionnellement engagé. Les GEU touchent des femmes par définition en âge de procréer et pour une grande part avec un désir de grossesse ; la question de leur fertilité après la prise en charge est donc primordiale pour ces patientes.
Une comparaison globale des différents traitements ne peut cependant pas être réalisée puisque les GEU traitées par traitement médical et par traitement chirurgical radical ne sont a priori pas comparables ne concernant pas les mêmes patientes et surtout des GEU d’activité différente (GEU peu actives pour le traitement médical et GEU actives pour le traitement chirurgical radical). Les comparaisons doivent donc être réalisées entre les traitements séparément pour les GEU actives et peu actives.
Comparaison entre traitement chirurgical conservateur et traitement médical
Les résultats disponibles sur la fertilité après traitement chirurgical et traitement médical sont d’une part ceux du registre d’Auvergne (présenté plus haut) qui ne mettent pas en évidence de différence en terme de fertilité ultérieure entre le traitement médical et le traitement chirurgical conservateur (3-‐5, 77). En effet, 1064 patientes ont été inclues entre 1992 et 2008. Le taux de grossesse ultérieure dans les 2 ans suivant le traitement d’une GEU était de 76% après traitement chirurgical conservateur tout comme après traitement médical. Cependant, le nombre de patientes ayant bénéficié d’un traitement médical était faible (119 patientes) comparativement au nombre de patientes ayant bénéficié d’un traitement chirurgical conservateur (646 patientes) et
aucune distinction n’était faite pour les patientes prises en charge par traitement chirurgical conservateur entre GEU active et peu active.
Les autres résultats disponibles viennent de trois essais randomisés dont les objectifs principaux étaient l’efficacité immédiate (ou absence de recours à un traitement alternatif pour obtenir la guérison) entre traitement médical et traitement chirurgical conservateur pour des GEU peu actives. Les conclusions de ces 3 essais étaient discordantes sur la fertilité à 2 ans dont l’analyse était un objectif secondaire et pour lequel la puissance était insuffisante pour apporter des conclusions définitives (42, 78, 79). Dias Pereira et al. avaient inclus 74 patientes et trouvaient un taux de grossesse intra-‐utérine à 18 mois de 36% après traitement médical et 43% après traitement chirurgical conservateur. La différence est non significative avec un RR égal à 0,89 [0,42-‐ 1,9] (78). Zilber et al. ne trouvaient pas non plus de différence significative sur 34 patientes à 18 mois avec des taux de grossesse de 83,5% après traitement chirurgical conservateur et 81% après traitement médical (79). Alors que, Fernandez et al. rapportaient sur 56 patientes, un taux de grossesse intra-‐utérine à 12 mois significativement supérieur après traitement médical (96,3% versus 62%) (p<0.05) (42).
Comparaison entre traitement chirurgical conservateur et traitement chirurgical radical
Pour la comparaison entre traitement chirurgical conservateur et radical, le registre d’Auvergne a rapporté un taux cumulé brut de grossesses intra-‐utérines significativement supérieur après traitement chirurgical conservateur (76%) par rapport au traitement chirurgical radical (67%). (4). Cependant, dans une analyse multivariée, aucune différence significative n’a été retrouvée entre les traitements,
indiquant que la différence initiale pouvait s’expliquer par des caractéristiques différentes des patientes ayant eu une chirurgie conservatrice ou radicale.
Dans le sous-‐groupe des patientes âgées de plus de 35 ans, infertiles avec pathologie tubaire, la chirurgie radicale est associée à un taux de grossesse intra-‐utérine spontanée significativement inférieur au traitement chirurgical conservateur (HR= 0,67 [0,50-‐0,91]). Cette information est lourde dans le choix entre les 2 traitements notamment dans cette population où les chances de grossesse s’amenuisent rapidement. Dans cette étude, la différenciation entre GEU actives et peu actives n’était pas clairement faite. Et le choix entre traitement médical par méthotrexate, traitement chirurgical conservateur et traitement chirurgical radical était laissé à l’appréciation du médecin qui prenait en charge la patiente. Ces différences d’inclusion peuvent modifier les taux de recours à un traitement complémentaire et peut être aussi le taux de grossesse intra-‐utérine à 2 ans. Aucun essai randomisé n’a été publié pour comparer ces deux traitements.
Récidive de GEU
Les données de la littérature sont pauvres sur les taux de récidive après chacun des traitements et sur la comparaison de ces taux en fonction du traitement utilisé. Une des raisons est probablement que le nombre de patientes à inclure pour avoir une puissance suffisante pour conclure sur le taux de récidive de GEU avec une différence cliniquement intéressante est très important ; il faudrait en effet inclure plus de 900 patientes avec grossesse après prise en charge d’une GEU dans chaque groupe pour mettre en évidence une différence du taux de récidive de 5% avec une hypothèse P0 à 10%, une puissance à 90% et un risque alpha à 5%.
Dans l’étude de Fernandez et al., le taux de récidive après traitement médical est de 2,7% (1/51 ) et de 13,5% après traitement chirurgical conservateur (5/49). Cette étude ne mettait pas en évidence de différence significative entre les deux groupes pour le taux de récidive de GEU malgré une tendance à un taux moindre après traitement médical (p=0,09) (80). L’hypothèse d’un traumatisme tubaire moindre avec le traitement médical était avancée. Les données du registre d’Auvergne mettent en évidence un taux de récidive de GEU de 10,5% (116/1108) et un taux cumulé de 12% à 12 mois, de 16% à 18 mois et de 19% à 24 mois. A 24 mois, les taux cumulés de récidive n’étaient pas significativement différents en fonction du traitement (18% des patientes après salpingotomie, 20% après salpingectomie et 26% après traitement médical) (81).
Nécessité de recours à un traitement complémentaire
Les résultats des études comparant la nécessité de recourir à des traitements complémentaires pour obtenir la guérison après traitement médical et chirurgical conservateur dans la prise en charge des GEU peu actives sont discordants : certains essais concluent à la supériorité du traitement chirurgical conservateur (30) alors que d’autres ne trouvent pas de différence significative (42, 72). Ces études manquent probablement de puissance en raison de leurs effectifs limités (28 femmes par groupe dans l’un des essais et 51 par groupe dans le second).
Par ailleurs, en cas de prise en charge par traitement chirurgical conservateur (salpingotomie), une conversion vers un traitement radical (salpingectomie) est parfois nécessaire. La conversion a lieu en peropératoire pour diverses raisons ; la principale étant un saignement tubaire important ne cédant pas spontanément et pour lequel la réalisation d’une hémostase risquerait de créer des dommages importants sur la trompe
et la mobilité des cils tubaires. Les autres motifs de conversion sont notamment la constatation d’une trompe abîmée avec une trompe controlatérale de bonne qualité. Le taux de conversion (ou de radicalisation) est une donnée importante mais rarement rapportée. Les données de la littérature rapportent des taux de 0 à 8% (42, 46, 72, 82). Cependant, cette information est fondamentale notamment pour l’information préopératoire des patientes. Le risque de traitement radical existe aussi en cas d’échec du traitement médical lors du recours à la chirurgie en seconde intention. Ce taux est rapporté entre 0 et 9,6% après traitement médical (42, 46, 72, 82). Cette problématique sera abordée plus loin dans le chapitre sur la nécessité de recourir à un traitement complémentaire pour obtenir la guérison.
Délai de guérison
Il est communément admis qu’en cas de traitement conservateur de la GEU qu’il soit médical (injection de méthotrexate) ou chirurgical (salpingotomie éventuellement associée à une injection de méthotrexate), un suivi du taux d’hCG hebdomadaire jusqu’à un taux inférieur à 2UI/ml est nécessaire pour confirmer la guérison. Cette surveillance permet, notamment après traitement chirurgical conservateur, de diagnostiquer une persistance de trophoblaste (83-‐88) pouvant nécessiter une injection supplémentaire de méthotrexate (74); même si cette complication devient rare avec l’injection postopératoire systématique de méthotrexate (54, 55, 75). Le délai de guérison rapporté dans la littérature après traitement chirurgical conservateur varie de 20 à 31 jours selon les études (72, 89). La surveillance permet aussi en cas de traitement médical de faire le diagnostic d’échec du traitement et de recours à un traitement complémentaire ou de guider les éventuelles réinjections de méthotrexate. Le délai de guérison rapporté après traitement médical est autour de 30 jours (27 à 33 selon les études (72, 89).
Peu d’études se sont intéressées à l’évolution du taux d’hCG après les deux types de traitement conservateur que sont le traitement médical par méthotrexate et le traitement chirurgical conservateur. Deux essais randomisés ont conduit à des conclusions différentes sur la comparaison de ces délais de guérison : Saraj et al. ont conclu à un délai de guérison plus court après le traitement chirurgical dans une étude portant sur 38 patientes (20,2 jours versus 27,2 jours) (p<0,05) (72) alors que Colacurci et al. n’ont pas trouvé de différence significative dans une étude portant sur 30 patientes (33,6 jours après traitement chirurgical versus 31,5 jours après traitement médical par méthotrexate) (89).
Cependant, le nombre de sujets était faible dans ces 2 études. Le taux de progestérone a aussi été proposé comme marqueur de la GEU (72) mais le suivi de l’évolution du taux après traitement est toujours controversé tout comme son dosage initial.
Préférences des patientes
La préférence des patientes est une problématique récente en médecine mais qui devient au centre des préoccupations dès lors qu’il existe un choix entre plusieurs traitements, notamment lorsque ceux ci conduisent tous à la guérison comme c’est le cas dans la GEU. Cependant, peu d’études se sont penchées sur la préférence des patientes entre les différents traitements de la GEU.
Traitement chirurgical versus traitement médical par méthotrexate.
Une étude a comparé traitement chirurgical conservateur et traitement médical par méthotrexate et a trouvé que la plupart des patientes préfèrent en première
intention bénéficier d’un traitement médical (90). Cependant, cette position change pour