Covariables

Les facteurs de risque de fracture potentiels ainsi que les variables susceptibles de confondre l’association entre la prise de DMARD biologiques et le risque de fracture ont été inclus dans le modèle statistique (voir tableau VII). Ceux-ci représentent principalement les comorbidités, les indicateurs de sévérité de la maladie, l’utilisation de médicaments influençant le risque de fracture, et enfin l’utilisation des ressources de santé. Pour les médicaments ayant un effet immédiat sur le risque de fracture via un risque accru de chute, la prise active au moment de la date index était examinée. Pour les médicaments ayant un effet potentiel sur le risque de fracture après une utilisation prolongée (via un impact sur le remodelage osseux), la prise devait être d’au moins 180 jours pendant l’année précédant la date index. Par contre, pour la prise de corticostéroïdes oraux, une mesure plus raffinée a été développée étant donné le potentiel de confusion relié à cette variable. En effet, puisque les corticostéroïdes entraînent une perte osseuse (association avec l’issue étudiée, la fracture), qu’ils sont un marqueur de sévérité de la PAR (association avec l’exposition aux DMARD biologiques, également associée à la sévérité de la PAR), une attention particulière devait être accordée à la prise de corticostéroïdes. La prise cumulative en milligramme de prednisone au cours de l’année pré- index a donc été calculée, puis catégorisée selon trois niveaux : 1) aucune prise, 2) 0 mg < prise < 675 mg, et 3) prise ≥ 675 mg. Le seuil de 675 mg a été choisi comme proxy d’une prise équivalente à 7,5 mg par jour pour un cumulatif de 90 jours dans l’année, ce qui est considéré comme une prise significative pour laquelle un suivi de la DMO est indiqué selon les lignes directrices récentes du traitement de l’ostéoporose [21].

Tableau VII. Définition des variables, étude 2

Variables Définitions

Démographie

Âge Variable continue, définie à la date index et utilisée comme variable d’appariement

Genre Variable discrète utilisée comme variable d’appariement

Comorbidité

Ostéoporose Variable discrète définie selon les critères suivants, au cours de l’année précédant la date index :

 la présence ≥2 codes CIM-9 (733,0) séparé ≥1 jour ; ou  ≥1 hospitalisation avec codes CIM-9/10 (M800-M828) ; ou  ≥1 demande de remboursement pour un médicament traitant

l’ostéoporose (biphosphonate [voir annexe 2], raloxifène, calcitonine, tériparatide)

La validité d’une définition basée sur ces critères a été démontrée [105]. Score de comorbidité Variable continue basée sur une adaptation du score de Charlson pour

utilisation avec les banques de données administratives [100] et calculée à l’aide des codes diagnostiques présents dans les données au cours de l’année précédant la date index.

Durée de la PAR ≥5 ans Variable discrète. Le temps depuis le diagnostic administratif de la maladie, calculé à la date index, est utilisé comme proxy de la durée de la maladie. Antécédent d’arthroplastie Variable discrète définie par la présence ≥1 code d’acte d’arthroplastie au

cours de l’année précédant l’entrée dans l’étude.

Traitement de la PAR

DMARD synthétiques Variable discrète définie comme la prise cumulative ≥180 jours de traitement au cours de l’année précédant la date index, selon les demandes de

remboursement. Voir les DMARD synthétiques inclus dans l’annexe 2.

Médicaments réduisant le risque de fracture

Médicament pour l’ostéoporose Calcium +/- vitamine D HTR

Variable discrète définie comme la prise cumulative ≥180 jours de traitement au cours de l’année précédant la date index, selon les demandes de

remboursement. Les médicaments pour l’ostéoporose considérés étaient : biphosphonate (voir l’annexe 2), raloxifène, calcitonine, tériparatide. L’HTR incluait les dérivés de l’estrogène et les progestatifs.

Médicaments augmentant le risque de fracture

index, selon les demandes de remboursement. Trois niveaux ont été créés : 1) 0 mg [référence], 2) 0 mg < prise < 675 mg, 3) ≥ 675 mg. Dans une analyse de sensibilité, le modèle a été ajusté pour la prise cumulative (variable continue) au cours d’une période allongée (c.-à-d., entre l’année précédant l’entrée dans l’étude et la date index).

Inhibiteurs de la pompe à proton (IPP)

Anticonvulsivants

Variable discrète définie comme la prise cumulative ≥180 jours de traitement au cours de l’année précédant la date index, selon les demandes de

remboursement. Voir à l’annexe 2 les IPP et anticonvulsivants inclus.

Médicaments augmentant le risque de chute

Opioïdes AINS

Antidépresseurs Anxiolytiques Antipsychotiques

Variables discrètes. Puisque ces médicaments augmentent le risque de fracture via une augmentation immédiate du risque de chute [106], leur utilisation a été définie par la présence ≥1 demande de remboursement active à la date index, c.-à-d., avec une durée de traitement chevauchant la date index, considérant une période de grâce de 30 jours. Les médicaments inclus dans chaque classe sont énumérés à l’annexe 2.

Utilisation des ressources de santé

Nb. visites médicales Variable continue, selon l’occurrence des codes de paiements pour des visites médicales (en spécialité ou bien en médecine générale) au cours de l’année précédant la date index. La présence de deux codes de visites avec la même spécialité le même jour était considérée comme une seule visite. Hospitalisation – toutes causes Variable discrète, selon la présence ≥1 hospitalisation de toutes causes selon

les fichiers MED-ÉCHO au cours de l’année précédant la date index.

4.4.10. Analyses statistiques

Toutes les analyses ont été conduites à l’aide du logiciel SAS® 9.2. Les cas et les témoins ont été décrits à l’aide de statistiques descriptives. Pour l’association entre la prise de DMARD biologiques et le risque de fracture, un modèle de régression logistique conditionnelle multivariée a été développé. Les variables incluses ont été sélectionnées selon leur pertinence clinique. Pour éviter les problèmes de multicolinéarité, le coefficient de Pearson a été utilisé pour confirmer que la corrélation entre les variables incluses dans le modèle était inférieure au

seuil préétabli de 40%. Finalement, des rapports de cote et leur IC 95% ont été produits, décrivant non seulement l’effet des DMARD biologiques sur le risque de fracture, mais également celui des covariables. Dans des analyses de sensibilité univariées et multivariées, l’impact de plusieurs paramètres de l’étude touchant la sélection des sujets et la mesure de l’exposition aux DMARD biologiques et aux corticostéroïdes ont été testés.

4.5. Étude 3 : Évolution des lignes directrices de la gestion de l’ostéoporose et impact