Costimulation

Afin d’induire une réponse immune par des lymphocytes fonctionnels, la liaison d’autres récepteurs membranaires doit accompagner la reconnaissance d’un peptide antigénique par le TCR. Ce phénomène est appeler co-stimulation. Il contribue à stimuler le métabolisme, à déclencher le cycle cellulaire, module l’apoptose et influence la différenciation cellulaire. La stimulation du lymphocyte T par son TCR uniquement induit un état non fonctionnel appelé anergie. Les cellules anergiques ne répondent pas à une stimulation ultérieure : elles deviennent tolérantes vis-à-vis de l’antigène reconnu. Ce phénomène évite que les antigènes présentés en dehors d’un contexte inflammatoire comme les antigènes du soi ou les antigènes environnementaux non pathogènes activent les lymphocytes T CD4+.

Plusieurs récepteurs liant les molécules co-stimulatrices exprimées par les cellules présentatrices d’antigènes ont été identifiés. Parmi eux, la molécule CD28 semble être la principale (146).

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Effets de la co-stimulation via le récepteur CD28 (146).

La molécule CD28 est une protéine transmembranaire exprimée de manière constitutive par les lymphocytes T sous la forme d’homodimères. Ses ligands, CD80 (B7-1) et CD86 (B7-2), sont exprimés par les cellules dendritiques matures. Des réponses immunitaires affaiblies ont été observées chez des souris déficientes pour le CD28 ou traitées par des anticorps bloquant l’interaction de CD28 avec ses récepteurs. Cette observation a été effectuée dans de nombreux modèles : infection, allogreffe, graft-versus-host disease (GVHD) et asthme (147-153). L’absence de co-stimulation via CD28 réduit la prolifération des lymphocytes T in vitro et in vivo et la production de cytokines (154-158). La nécessité d’un signal complémentaire transmis par le CD28 est particulièrement présente en cas de stimulation du TCR de faible intensité (159-161). Le signal transmis par le CD28 favorise l’activation des facteurs de transcription NFkB, NFAT et AP-1 (qui contrôlent la prolifération, la mort et la différenciation cellulaires) et augmente l’expression de cytokines (comme l’IL-2 et l’IFNγ), de chémokines, de récepteurs aux cytokines et aux chémokines (comme les récepteurs de l’IL-2 ou de l’IL-12) et d’autres molécules comme CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4), OX40 et ICOS (Inducible Co-Stimulatory molecule) (146, 162-165). Ces modifications participent à l’acquisition de fonctions effectrices et à la génération d’une mémoire à long terme. Suite à la liaison de CD28 à l’un de ses récepteurs, la sous-unité régulatrice p85 de la PI3K s’associe à un motif YMNM phosphorylé contenu dans l’extrémité cytoplasmique du CD28 (166). p85 recrute la sous-unité catalytique p110 ce qui entraine la conversion locale de

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PIP2 en PIP3. L’accumulation locale de PIP3 sert de site d’ancrage à PDK1 (3-Phophoinositide Dependent Protein Kinase 1) et à son substrat Akt. L’activation d’Akt stimule la translocation nucléaire de NFkB ce qui favorise l’expression de gènes impliqués dans la survie cellulaire comme Bcl-XL. Akt influence également la transcription des gènes régulés par NFAT comme l’IL-2 en inactivant GSK-3 (Glycogen-Synthase Kinase 3), une kinase de sérine et thréonine qui favorise la sortie de NFAT hors du noyau (167). Enfin, la stimulation simultanée du TCR et de CD28 augmente aussi l’expression membranaire de Glut1 ce qui favorise l’entrée de glucose et la glycolyse (168, 169). Ces événements déterminent le rôle joué par CD28 dans la croissance et la survie cellulaire. L’accumulation locale de PIP3 permet l’ancrage d’Itk et Lck qui se lient à la portion intracytoplasmique de CD28. L’activation d’Itk par Lck participe à l’amplification des flux de calcium observée suite à la stimulation du CD28. Enfin, l’activation du CD28 augmente l’activité de l’arginine méthyl-transférase. La méthylation de protéines de signalisation intracellulaire, comme Vav1, pourrait soutenir la production d’IL-2 (170). La plupart des voies de signalisation activées en aval de CD28 le sont aussi après stimulation isolée du TCR. La co-stimulation via CD28 augmente l’intensité de la réponse et semble donc jouer un rôle d’amplificateur quantitatif de la réponse à la reconnaissance d’antigène. Ces différences quantitatives sont quant à elles à la base de profils fonctionnels qualitativement différents.

Il a été observé que toutes les réponses immunitaires ne sont pas considérablement affectées par la perte du CD28 ce qui a suggéré l’existence d’autres récepteurs capables de transmettre un signal co-stimulateur (171). Parmi ceux-ci figurent CD27, CD2, CD5, CD30, OX40 et ICOS par exemple. Tous semblent influencer le nombre de cellules effectrices ou mémoire générées à partir d’un lymphocyte T naïf ainsi que leurs fonctions.

Le récepteur CD27 est un membre de la famille des récepteurs au TNF qui est exprimé de manière constitutive par les lymphocytes T. Son expression est accrue après activation (172). Son ligand est la protéine CD70 exprimée à la surface des cellules présentatrices d’antigène en réponse à l’activation via TLR4, TLR9, CD40 et l’IFNγ (172). Le domaine intracellulaire du récepteur CD27 s’associe aux facteurs associés au récepteur au TNF (TRAFs) qui lient l’activation du récepteur aux voies de signalisation inflammatoires. Les TRAFs lient IkBα (Inhibitor of NFkB α), IKKβ (IkB kinase β) et NIK (NFkB inducing kinase) ce qui active NFkB (173, 174). Ceci augmente l’expression des molécules anti-apoptotiques 2 et Bcl-XL qui prolonge la survie cellulaire (175, 176). L’activation du récepteur CD27 joue également un rôle synergique avec le signal transmis via le TCR dans l’activation de JNK, AP1

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et NFAT (172). Ceci contribue à la progression du cycle cellulaire, la production de cytokines (IL-2 et IFNγ) et l’expression des récepteurs aux cytokines (IL -2Rα et IL-12Rβ) amplifiant la réponse cellulaire à ces facteurs de croissance et différenciation cellulaire (177). Globalement, le récepteur CD27 contribue à l’expansion de lymphocytes effecteurs et mémoire.

Certains ligands des molécules co-stimulatrices peuvent également transmettre un signal inhibiteur. Parmi eux, le récepteur CTLA-4 est le mieux connu. CTLA-4 se lie aux molécules co-stimulatrices CD80 et CD86 exprimées par les cellules dendritiques matures. Ce récepteur exerce un effet inhibiteur sur les fonctions lymphocytaires (178). Le domaine intracytoplasmique lie la PI3K activatrice mais également les phosphatases PP2A et SHP-2 inhibitrices. L’activation simultanée de ces voies de signalisation induit l’anergie de la cellule sans augmenter l’apoptose (179).

La cellule présentatrice d’antigène fournit également un troisième signal sous la forme de cytokines. Ces dernières vont influencer la polarisation du lymphocyte T CD4+ activé et l’orienter vers un profil fonctionnel particulier caractérisé par la production de certaines cytokines. Le troisième signal peut être complété par les cytokines produites par d’autres cellules qui modifient l’environnement dans lequel le lymphocyte T CD4+ est activé et influencent donc sa différenciation fonctionnelle.