Chapitre II- Aspects génétiques du syndrome de Noonan et de ses apparentés
B. Corrélations Génotype-Phénotype dans les syndromes apparentés au syndrome de
1. Le syndrome L.E.O.P.A.R.D.
Concernant le SL, les études comparant les mutations de PTPN11 et les mutations de
RAF1 associées à ce syndrome n‟ont pas permis de faire émerger de corrélations génotype-
phénotype. Quelques études suggèrent que certaines mutations de PTPN11 (comme celle conduisant à la substitution T468M), soient associées à une fréquence de retard de croissance plus faible, car seulement deux patients, ayant cette substitution, sur 10 ont été diagnostiqués de petite taille (Digilio et al., 2006; Zenker et al., 2004).
Si l‟on compare les mutations SL et SN de PTPN11, les mutations SL de PTPN11 ne provoquent pas une fréquence dans le retard de croissance comparable à celle du SN. En effet, certains estiment la fréquence de ce symptôme à 20% des cas SL ayant une mutation pour ce gène (Digilio et al., 2006; Sarkozy et al., 2004). Actuellement, il n‟existe pas de données sur les profils hormonaux de ces patients. Par ailleurs, la fréquence des cardiopathies est identique chez les patients SL et SN porteurs de mutations sur PTPN11 et est estimée à 80% en moyenne. Cependant, les patients SL et SN ayant PTPN11 muté se différencient notamment par le type de leurs cardiopathies. En effet, ces patients SL ont une fréquence plus importante pour une HCM (54%, pour le SL versus 8% pour le SN) et une fréquence moins importante pour une sténose de la valve pulmonaire (15% pour le SL versus 66% pour le SN). Comme nous le verrons dans le chapitre III, ces différences pourraient s‟expliquer par la nature différente des mutations associées à ces deux syndromes, qui se traduisent par des conséquences fonctionnelles différentes. Alors que ceci pourrait expliquer certaines spécificités phénotypiques, comme les occurrences inversées pour la sténose pulmonaire et l‟HCM, cela pose également la question de comprendre comment des mutations aux effets différents, voire opposés, peuvent conduire à des symptômes similaires (pour revue, voir annexe 1 (Edouard et al., 2007a)).
Enfin, dans le cas des mutations de RAF1, responsables de 5-15% des cas de SN et de 6% des cas de SL, il apparaît que ces mutations, bien qu‟affectant des résidus différents, aient
des conséquences fonctionnelles identiques et soient spécialement associées au développement d‟une HCM (Pandit et al., 2007; Razzaque et al., 2007).
2. Le syndrome Cardio-Facio-Cutané
Concernant près de 25% des patients CFC, les mutations de MEK causent un phénotype plus modéré que celui causé par les autres gènes mutés de ce syndrome. D‟un point de vue morphologique, l‟hypertélorisme, les anomalies oculaires et les cheveux épars sont des signes moins fréquents chez ces patients. De plus, le retard du développement, tel que l‟acquisition de la marche, est modéré contrairement aux mutations des gènes B-RAF et K-
RAS. Les défauts cardiaques, particulièrement ceux de la valve mitrale et du septum, sont plus
fréquents chez ces patients (Dentici et al., 2009; Nava et al., 2007).
Il est à noter également que, comparés aux patients SN, les patients CFC, quel que soit l‟atteinte génétique, ont une fréquence accrue de difficultés prolongées d‟alimentation, d‟anomalies du système nerveux central, de convulsions et d‟hypoplasie du nerf optique. Ainsi, dans l‟étude de Armour et al., 84% des patients CFC présentent au moins un de ces 4 signes et 5% des patients présentent les quatre, ce qui peut aider à distinguer le CFC du SN (Armour and Allanson, 2008).
3. Le syndrome de Costello
Comme nous avons pu le voir dans le chapitre I, les patients atteints de SC ont une dysmorphie faciale typique et marquée et des difficultés à grossir. De plus, le retard de croissance et le retard mental sont sévères. Ces symptômes, plus sévères que ceux des SN et de ses apparentés, sont causés par les mutations du gène H-RAS. Etant donné qu‟aucune mutation de H-RAS n‟ait été retrouvée dans le SN, ni dans ses apparentés, ces caractéristiques typiques du SC pourraient être corrélées aux mutations de ce gène. De plus, les mutations H-
RAS augmentent l‟incidence de tumeurs solides, notamment des rhabdomyosarcomes, des
neuroblastomes ou des cancers de la vessie, caractéristique importante de patients SC. Cette incidence est de l‟ordre de 15% pour l‟ensemble des patients mais varie en fonction du type de mutation : 10% pour les patients présentant la mutation la plus fréquente causant la substitution G12S contre 40% pour ceux présentant la substitution G12A. Ces données justifient un dépistage tumoral systématique chez ces patients en particuliers ceux présentant la mutation G12A. De plus, parmi les 26% des cas ayant une cardiopathie, les patients SC ont majoritairement une HCM (Gripp, 2005).
4. Les « SN-like »
Les syndromes « SN-like » ont des caractéristiques phénotypiques communes aux SN qui nécessitent souvent le cas d‟un diagnostic moléculaire pour les distinguer. Cependant, certaines études montrent des différences dans certains traits phénotypiques selon le gène muté. Ainsi, les patients mutés sur le gène SHOC2 ont le plus souvent des défauts importants de la pigmentation avec de l‟eczéma et une tendance au pruritus, des sourcils épars, des ongles fins et dystrophiques. Absents chez les patients SN, ces différents critères retrouvés dans ce « SN-like » pourraient ainsi les distinguer des « vrais » patients SN. Ces patients développent aussi des cardiopathies, le plus souvent des défauts de la valve mitrale et du septum, significativement plus fréquents que chez les SN. Les patients dont le gène CBL es muté ont de façon plus variable un retard du développement et de la croissance, une dysmorphie faciale ainsi que des tâches « café-au-lait » sur la peau. Ils se distinguent des patients SN notamment par une fréquence plus élevée pour des tumeurs de type myéloïde comme les LMMJ (Perez et al., 2010).
V.
Conclusion
Compte-tenu des difficultés de diagnostic clinique chez les patients SN et chez ses apparentés, les outils moléculaires dont nous disposons actuellement ont permis d‟apporter une dimension nouvelle au diagnostic de ces patients et de mieux délimiter les pathologies aux traits phénotypiques souvent très similaires. Ainsi, de nombreux gènes ont été identifiés en tant qu‟acteurs directs de la voie Ras/MAPK ou en tant que régulateurs de cette voie, mais de manière intéressant appartenant tous à cette dernière. En conséquence, la définition de syndromes Neuro-Cardio-Facio-Cutané tend vers une nouvelle dénomination en rapport avec les gènes identifiés, que sont les « RASopathies ». Etant donné que pour certains patients aucun gène n‟a été décelé aujourd‟hui, cette nouvelle classification pourrait permettre de rechercher d‟autres gènes cibles en rapport avec la voie Ras/MAPK. Il n‟est pas exclu malgré tout que d‟autres gènes non associés à cette voie soient impliqués. Par ailleurs, bien que l‟analyse fonctionnelle de la plupart des mutations ait révélé une tendance commune à l‟hyperactivation de la voie Ras/MAPK, la variabilité des phénotypes laisse penser que les mutations des différents gènes ne sont pas équivalentes et que, même au sein d‟un gène, les différentes mutations puissent causer des perturbations différentes. Des analyses de corrélations génotype/phénotype plus approfondies seront nécessaires pour mieux cerner ces différentes pathologies.