Les corégulateurs

La régulation de la transcription des gènes cibles comporte le recrutement séquentiel des corégulateurs primaires et secondaires essentiels pour accomplir cette régulation (Lonard et al., 2007; Lonard and O'Malley B, 2007; Wolf et al., 2008). Ce recrutement varie en fonction de leur abondance tissulaire (Giangrande et al., 2000; Han et al., 2005; Lonard et al., 2007), de la nature du ligand, de l’environnement du promoteur et de l’activation/l’inhibition des voies de signalisation associées (Hermanson et al., 2002). Plus de 400 corégulateurs (coactivateurs, corépresseurs) sont connus. La réponse cellulaire à une hormone dépend fortement du rapport coactivateur/corépresseur (Han et al., 2006; Molenda-Figueira et al., 2008; Tung et al., 2006). Parmi les coactivateurs identifiés, on peut citer les coactivateurs de la famille p160 qui contient trois membres homologues (SRC-1/NCoA-1,SRC-2/GRIP1/TIF2,SRC-3/AIB1/ACTR/TRAM1/pCIP) (Han et al., 2006; Han et al., 2005; McKenna et al., 1998; Onate et al., 1995). On trouve également les histones acétylases (CBP/p300) (McKenna et al., 1998), le RIP140 (receptor- interacting protein 140), les méthylases (CARM1) (Lonard and O'Malley B, 2007), les ADN hélicases (complexe SWI/SNF) (Vicent et al., 2004), les ubiquitines ligases (E6-AP) (Nawaz et al., 1999) et le SRA (steroid receptor-specific RNA activator) (Lanz et al., 1999). Les ligands agonistes recrutent les coactivateurs et les ligands antagonistes inhibent leur recrutement (Figure 8). Ces coactivateurs facilitent l’initiation de la transcription via le remodelage de la chromatine, l’association de Pol II avec la machinerie transcriptionnelle sur les régions régulatrices et les promoteurs des gènes cibles. Les coactivateurs associés au récepteur nucléaire possèdent une activité enzymatique intrinsèque pour l’acétylation (HAT: activité histone acétyltransférase) ou pour la méthylation des histones, et facilitent l’activation de l’ARN polymérase II et la

transcription des gènes cibles (Lonard and O'Malley B, 2007; O'Malley and Means, 1974).

Figure 8: Le modèle classique d’action PR lié aux ligands (agonistes et antagonistes) classés sous le terme de SPRM. Les effets agonistes des SPRMs sont transmis par le recrutement des coactivateurs activant la transcription par leur activité histone acétylase notamment. En revanche, le recrutement des corépresseurs conduit à l’arrêt de la transcription par une activité histone désacétylase. Toutefois, les niveaux d’expression des corégulateurs de la machinerie transcriptionnelle (coactivateurs et corépresseurs) sont très variables selon le type cellulaire, et influencent le caractère agoniste/antagoniste des SPRMs. Les propriétés agonistes partielles des antagonistes SPRMs augmentent avec l’élévation des niveaux d’expression des coactivateurs. De même, le caractère agoniste d’un SPRM est inversement proportionnel aux niveaux d’expression des corépresseurs.

Les études in vitro suggèrent que les isoformes de PR présentent des différentes affinités pour certains corégulateurs, ce qui conduit à des activités transcriptionnelles différentes spécifiques du type cellulaire. L’association de PRB à SRC1 et SRC2 est due à la présence d’AF3 qui masque le domaine inhibiteur de la région N-terminale (Dong et al., 2004; Tung et al., 2006). PRA liée à un ligand recrute des coactivateurs, mais elle n’interagit pas directement et avec une grande affinité comme PRB (Heneghan et al., 2007; Molenda-Figueira et al., 2008; Tung et al., 2006).

SRC1 est le premier coactivateur cloné et identifié (Onate et al., 1995). La protéine SRC1 a une masse moléculaire de 160 kDa et partage 50-55% de similarité avec les domaines structuraux conservés (Johnson and O'Malley, 2012). L’expression de SRC1, via sa phosphorylation sur la thréonine¹¹⁷⁹ et la sérine¹¹⁸⁵ par MAPK, stimule l’activation de la transcription induite par les récepteurs nucléaires (PR, ER, AR…) liés à leurs ligands (Rowan et al., 2000; Wu et al., 2005). La liaison du ligand à PR est suivi par la dégradation de PR/SRC1 par le complexe ubiquitine/protéasome nécessaire à l’activation transcriptionnelle de PR (Amazit et al., 2011). La perte de l’expression du gène SRC1 réduit la croissance de l’utérus, de la prostate et des glandes mammaires. Les souris invalidées pour SCR1 sont prédisposées à l’obésité due à la diminution de leur dépense énergétique (Dasgupta et al., 2014). L’expression de SRC1 dans les cancers de sein corrèle positivement avec la tumorigénèse mammaire et présente un mauvais pronostic. SRC1 est associé à l’expression de Her2 et c-Myc. SRC1 stimule la migration, l’invasion, la transition épithélio-mésenchymateuse et la métastase tumorale mammaire-pulmonaire. Une expression élevée est associée à un mécanisme de résistance au tamoxifène et aux inhibiteurs d’aromatase et à une réduction du taux de survie (Dasgupta et al., 2014; Fleming et al., 2004; Johnson and O'Malley, 2012; Walsh et al., 2012; Wang et al., 2009; Xu et al., 2009; Xu et al., 2014) .

b. Les corépresseurs

Deux corépresseurs largement étudiés sont le corépresseur du récepteur nucléaire (NCoR, NCoR1) et le médiateur silencieux des récepteurs de l’acide rétinoïque et de l’hormone thyroïdienne (SMRT, NCoR2). NCoR et SMRT ont été clonés simultanément en 1995 par les laboratoires de M. Rosenfeld (Horlein et al., 1995) et de R. Evans (Chen and Evans, 1995) respectivement. SMRT interagit préférentiellement

avec PRA une fois lié à un antagoniste (Giangrande et al., 2000). Les corépresseurs se lient aussi à d’autres facteurs de transcription (TFIIB, AP1 et NF-B) (Battaglia et al., 2010). Les modifications de leur expression et de leur localisation sont observées dans le cancer du sein, de la prostate et de la vessie (Abedin et al., 2009; Banwell et al., 2006; Girault et al., 2003; Khanim et al., 2004; Kim et al., 2009; Zhang et al., 2006). L’absence du ligand et la liaison des ligands antagonistes facilitent leur recrutement. Les coactivateurs peuvent remplacer les corépresseurs (la liaison du ligand agoniste induit un changement conformationnel de PR: le repositionnement de l’hélice H12 du LBD) (Madauss et al., 2007a). D’autres corépresseurs ont été identifiés et stimulent la répression de la transcription comme la C-terminal binding protein (CtBP) et les histone désacétylases (HDACs) (Augereau et al., 2006; Epping et al., 2005; Fernandes et al., 2003; Montano et al., 1999; Palijan et al., 2009a; Palijan et al., 2009b; Wei et al., 2000). Récemment, il a été démontré que certains corépresseurs comme L-CoR sont spécifiquement recrutés par des ligands qui activent des facteurs de transcription aboutissant à la répression de la transcription de gène cible. L-CoR est recruté, suite à la liaison de l’hormone, par PR et ER sur les promoteurs des gènes réprimés (Palijan et al., 2009a; Palijan et al., 2009b). Les corépresseurs comme les coactivateurs ciblent non seulement des récepteurs nucléaires mais aussi des facteurs de transcription (TFIIB, AP1), confirmant le rôle physiopathologique majeur de ces corépresseurs (Figure 6). PR est un facteur de transcription activé par un ligand, donc l’activité est modulée notamment par la structure spatiale induite par ce ligand, l’isoforme de PR exprimée, le type de corégulateur recruté et le type de modifications post-traductionnelles. Ces différentes modulations de l’activité sont gène-, cellule- et tissu-spécifiques.