Grupos experimentais
Foram utilizados 10 equinos machos, 6 sem raça definida e 4 Puro Sangue Árabe, com idade média de 5,1 ± 1,3 anos, apresentando peso corporal médio de 317,6 ± 26,9 Kg. Os animais foram aleatoriamente divididos em dois grupos de 5 animais, grupo intraperitoneal (GIP) e intravenoso (GIV). Foi utilizado como critério para randomização dos grupos a distribuição homogênea das raças utilizadas. Neste sentido, cada grupo foi constituído por 3 animais sem raça definida e 2 animais da raça Puro Sangue Árabe.
Administração da ceftriaxona e coleta das amostras
Os animais de ambos os grupos receberam a dose de 25 mg/Kg de Ceftriaxona
(Ceftriaxona sódica)a durante 5 dias, a cada 24 horas. Nos animais do GIP o fármaco foi diluído
em 1 litro de solução fisiológica e administrado através de um cateter peritoneal (Tenckhoff)b
em 10 minutos de infusão. Para o GIV o fármaco foi diluído em 250 mL de solução fisiológica e
administrado através de cateter venosoc em veia jugular esquerda em infusão de 5 minutos.
Foram realizadas coletas seriadas de amostras de líquido peritoneal e plasma em tubo
contendo EDTAd para ambos os grupos (pré-administração, 5, 15, 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 10,
12, 16, 24 horas após a primeira e a quinta administração). As amostras de líquido peritoneal foram obtidas na região ventral do abdômen, na linha alba, através da utilização de agulha hipodérmica (40 x 0,8 mm). As amostras de plasma foram obtidas através de um cateter venoso na veia jugular direita com descarte prévio de 10 ml de sangue.
Ambas as amostras foram submetidas à centrifugaçãoe (3400 rpm por 10 minutos),
divididas em duplicatas e congeladas a -80ºC para posterior determinação da concentração da ceftriaxona por cromatografia líquida de ultra-eficiência (CLUE).
Avaliação clínica
A possível ocorrência de efeitos adversos foi monitorada diariamente através da avaliação das frequências cardíaca e respiratória, coloração de mucosas, temperatura retal, sensibilidade dolorosa no local da aplicação, característica das fezes, auscultação da motilidade intestinal, estado de alerta e reações de hipersensibilidade.
Determinação da ceftriaxona em líquido peritoneal e plasma de equinos
As concentrações plasmáticas e peritoneais da ceftriaxona foram determinadas
utilizando um sistema de cromatografia líquida ultra eficiência - CLUE (Acquity H-Class®)f
equipado com o detector UV-Vis. A análise cromatográfica foi realizada em coluna (Acquity)f
HSS T3 C18 (2.1 x 100 mm; 1.8 µm) protegida por pré-coluna HSS C18 (VanGuard®)f (2.1 x 5
mm; 1.8 µm) à 40°C. A fase móvel foi uma mistura de metanol: acetato de amônio 20 mM (21:79, v/v) em modo isocrático, com detecção em 260nm. A vazão foi de 0.4 mL/min e o volume de amostra injetado foi de 1 µL. O tempo total de corrida foi de 8 minutos. A razão da área do pico do analito para área do pico do padrão interno (cefoperazona; 1 mg/mL em água) foi utilizada para a quantificação do fármaco.
O limite de quantificação do método foi de 0,24 µg/mL para o líquido peritoneal e 0,49 µg/mL para o plasma.
Avaliação das concentrações peritoneais e plasmáticas de ceftriaxona
As curvas individuais de concentração plasmática da ceftriaxona vs. tempo foram
construídas para cada animal. A concentração máxima (Cmax) e o tempo de ocorrência da
concentração máxima (tmax) foram obtidos dos valores experimentais. Foi utilizado o método
dos trapézios para determinação da área sob a curva de 0 ao último tempo de coleta(ASC0-t) e
a concentração plasmática média (Cpmed) foi calculada através da equação: Cpmed=
. O tempo de residência médio (MRT) foi calculado utilizando-se a estatística dos momentos.
Os valores de concentração máxima (Cmax) e mínima (Cmin) de ceftriaxona no líquido
peritoneal, bem como seus respectivos tempos de ocorrência (tmax e tmin) foram obtidos
diretamente dos dados experimentais, enquanto a concentração peritoneal média (Cmed) foi
Capítulo III –Artigo Científico II 44
Determinação da concentração plasmática e peritoneal de proteínas
As concentrações plasmáticas e peritoneais de proteínas foram determinadas através de refratometria previamente à administração do fármaco e após 1, 3 e 5 dias.
Preditor de eficácia (t > CIM)
O tempo acima da CIM (t>CIM) foi estimado através da curva de concentração vs tempo, calculando-se a porcentagem de tempo em que o fármaco se manteve acima da CIM estimada para equinos (1ug/mL).
Análise estatística
Os valores relacionados com as concentrações do fármaco foram expressos em média ± desvio padrão e foram comparados dentro de cada grupo, entre o dia 1 (D1) e dia 5 (D5) pelo teste t pareado; e entre o GIP e GIV através do teste t não pareado. Para avaliação das concentrações de proteína foi utilizado o teste de Mann Whitney, comparando-se os grupos em cada momento, e o teste de Wilcoxon para amostras pareadas, para a comparação entre cada momento e o momento inicial dentro de cada grupo. A significância estatística foi definida como
P < 0.05.
RESULTADOS
A avaliação das frequências cardíaca e respiratória e demais características clínicas anteriormente citadas como coloração de mucosas e temperatura retal não apresentaram alterações que sugerissem a ocorrência de efeitos adversos após administração do fármaco por ambas as vias.
As comparações entre o primeiro dia de administração (D1) e o quinto dia de administração (D5), tanto no grupo que recebeu o fármaco pela via intraperitoneal como para o grupo que o recebeu pela via intravenosa, não demonstraram diferenças estatísticas significativas para as concentrações máximas, médias e mínimas de ceftriaxona, tanto em líquido peritoneal como em plasma, assim como para Tmax, Tmin e MRT (Tabela 1).
Tabela 1. Concentrações de ceftriaxona no líquido peritoneal e no plasma, tempo de ocorrência de Cmax e Cmin (Tmax e Tmin) e MRT para GIP e GIV (25 mg/kg) após o primeiro (D1) e quinto dia (D5) de administração. Valores expressos como média e desvio padrão (n=5)
Líquido peritoneal D1 GIP D5 D1 GIV D5
Concentração Máxima(ug/mL) 4233,34 ± 1447,68 5583,05 ± 2051,58 36,67 ± 6,28 65,72 ± 15,78
Concentração Média(ug/mL) 965,07 ± 582,32 779,51 ± 534,4 14,93 ± 3,78 17,34 ± 3,02
Concentração Mínima(ug/mL) 4,35 ± 5,03 2,93 ± 4,2 0,74 ± 0,51 0,89 ± 0,44
Tmax(h) 0,23 ± 0,17 0,11 ± 0,07 2,8 ± 1,09 1,2 ± 0,45
Tmin (h) 24 ± 0,00 22,4 ± 1,6 16 ± 2,19 15,2 ± 2,33
Plasma D1 GIP D5 D1 GIV D5
Concentração Máxima(ug/mL) 40,93 ± 4,67 45,39 ± 7,91 199,20 ± 69,31 160,90 ± 32,17 Concentração Média(ug/mL) 13,29 ± 2,99 9,57 ± 0,95 14,86 ± 5,2 9,14 ± 1,18 Concentração Mínima(ug/mL) 0,70 ± 0,30 0,55 ± 0,06 0,77 ± 0,2 0,86 ± 0,27 Tmax(h) 2,4 ± 0,4 1,25 ± 0,25 - - Tmin (h) 17,6 ± 1,6 16 ± 2,19 12 ± 1,09 16,8 ± 1,96 MRT (h) 4,51 ± 0,30 3,84 ± 0,81 1,93 ± 0,17 2,5 ± 0,49
Após administração intraperitoneal, observou-se que as concentrações intraperitoneais de ceftriaxona mantiveram-se acima da CIM por 24 horas (Figura 1A) e acima da CIM no plasma por 12 horas (Figura 1B). Na utilização da via intravenosa as concentrações mantiveram-se acima da CIM por 12 horas no líquido peritoneal (Figura 1A) e 10 horas no plasma (Figura 1B).
0,01 1 100 10000 1000000 0 5 10 15 20 25 30 Co n cen tr a çã o P e ri ton e a l (ug /m L) Tempo(h) GIV GIP A
Capítulo III –Artigo Científico II 46
Figura 1: Média e desvio padrão das concentrações peritoneais (A) e plasmáticas (B) após administração intraperitoneal (GIP) e intravenosa (GIV) na dose de 25 mg/Kg em equinos.
Nas comparações dos valores de concentrações de ceftriaxona, de Tmax, Tmin e MRT entre as vias de administração foi possível observar que a administração intraperitoneal proporciona maior disponibilidade da cefalosporina no líquido peritoneal e menores concentrações plasmáticas máximas (Tabela 2). Um aspecto relevante na administração intraperitoneal é que o tempo de residência média (MRT) do fármaco é maior e o tempo de ocorrência de Cmin (Tmin) no líquido peritoneal contempla praticamente todo o intervalo das administrações.
Ainda, na comparação entre os grupos GIP e GIV observamos que as concentrações plasmáticas médias e mínimas, assim como o tempo para a ocorrência de Cmin (Tmin) no plasma não apresentam diferenças estatísticas significativas.
0,01 1 100 10000 0 5 10 15 20 25 30 Co n cen tr a çã o Plasm á ti ca (ug /m L) Tempo (h) GIP GIV B
Tabela 2. Concentrações de ceftriaxona no líquido peritoneal e no plasma, tempo de ocorrência de Cmax e Cmin (Tmax e Tmin) e MRT para GIP e GIV (25 mg/kg). Valores expressos como média e desvio padrão (n=10)
Líquido peritoneal GIP GIV
Concentração Máxima(ug/mL) 4908,19 ± 1818,84 51,2 ± 19,03 * Concentração Média(ug/mL) 872,29 ± 536,06 16,13 ± 3,46 * Concentração Mínima(ug/mL) 3,83 ± 4,18 0,82 ± 0,51 * Tmax(h) 0,17 ± 0,14 2 ± 1,15 * Tmin (h) 23,2 ± 2,5 15,6 ± 4,79 * Plasma Concentração Máxima(ug/mL) 43,16 ± 6,56 180,05 ± 54,79* Concentração Média(ug/mL) 11,43 ± 2,87 12,00 ± 4,67 Concentração Mínima(ug/mL) 0,47 ± 0,13 0,75 ± 0,27 Tmax(h) 1,89 ± 0,3 - Tmin (h) 16,8 ± 1,3 14,4 ± 4,19 MRT (h) 4,18 ± 0,67 2,22 ± 0,47*
* diferença estatística significativa, teste t não pareado não paramétrico (Mann-Whitney)
A concentração plasmática de proteínas foi superior no GIV no D1. Não foram observadas diferenças entre os grupos para as concentrações peritoneais, e não se observou diferença entre os momentos avaliados e o momento inicial para ambas as avaliações em ambos os grupos (Figura 2).
Figura 2. Medianas das concentrações plasmáticas e peritoneais de proteínas do GIV e GIP (*Diferença significativa entre grupos).
A t>CIM no líquido peritoneal foi de 100% para o GIP e de 50% para o GIV, utilizando-
se a CIM estimada para enterobactérias (1μg/mL). No plasma, a t>CIM foi de 50% para o GIP e
41,66% para o GIV. * *
Capítulo III –Artigo Científico II 48 DISCUSSÃO
Diferentemente do observado por Ringger et al. [7] e Gardner & Aucoin [16] que relataram a ocorrência de colite, depressão e diminuição do apetite após administração da ceftriaxona nas doses de 50 mg/Kg e 14 mg/Kg respectivamente, não foram observados quaisquer efeitos adversos de sua utilização por ambas as vias utilizadas neste estudo. Os efeitos adversos decorrentes da utilização da ceftriaxona são raramente reportados em humanos e corroboram com este estudo [17-19]. A ausência de sinais clínicos que sugerissem a ocorrência de efeitos adversos após administração do fármaco por ambas as vias permite-nos considerar a via intraperitoneal segura para a administração de ceftriaxona.
A ausência de diferenças significativaspara as concentrações máximas, médias e mínimas
de ceftriaxona, tanto em líquido peritoneal como em plasma, assim como para MRT entre o D1 e D5 nos permite inferir que os regimes posológicos adotados, tanto na administração IP como IV, não proporcionaram acúmulo do fármaco nos animais e podem ser considerados regimes de administração múltipla em dose única.
A manutenção das concentrações intraperitoneais da ceftriaxona acima da CIM para enterobacterias (1 ug/mL) por 24 horas e acima da CIM no plasma por 12 horas demonstram que a utilização da via intraperitoneal promove níveis adequados do fármaco para exercer ação
antimicrobiana no intervalo das administrações na cavidade peritoneal. Considerando que a
ação farmacológica da ceftriaxona é intimamente relacionada com o tempo em que a concentração do fármaco excede a CIM [9]; as concentrações peritoneais mais elevadas e duradouras da ceftriaxona após administração pela via IP demonstram que a utilização desta via poderá trazer incremento nas taxas de sobrevida de equinos acometidos por peritonite.
O valor de t>CIM de 100 % para a administração da ceftriaxona pela via intraperitoneal também é um aspecto de relevância a ser observado. Para as cefalosporinas, um intervalo de doses que resulte em um t>CIM de 35-40% é estabelecido para efeito bacteriostático, enquanto um t> CIM de 60-70% é necessário para obter efeito bactericida [9,20-21]. É descrito através de mecanismo ainda não totalmente elucidado, que até mesmo em concentrações abaixo da metade da CIM, a ceftriaxona resulta em aumento da fagocitose, diminuição da sobrevivência das bactérias intracelulares e aumento das defesas naturais do organismo contra a infecção.
Essa atuação é mediada por citocinas inflamatórias e fornece maior subsídio para a sua indicação intraperitoneal [20-21].
Ainda, para antimicrobianos cuja ação é tempo dependente como a ceftriaxona, é desejável que a ocorrência de concentrações acima da CIM no local infectado durante o maior tempo possível considerando que o efeito pós-antibiótico (PAE) dos beta-lactâmicos, como as cefalosporinas, é relativamente pequeno [12]. Este fato reforça que a manutenção de concentrações elevadas na cavidade peritoneal durante todo o intervalo de administrações representa uma grande vantagem da administração intraperitoneal para o tratamento da peritonite.
A dose da ceftriaxona preconizada para equinos varia de 25-50 mg/Kg a cada 12 horas [12], sendo frequentemente utilizada a dose de 50 mg/Kg para os animais adultos [6] e de 25 mg/Kg para potros [7]. A utilização da dose de 25 mg/Kg pela via IP foi suficiente para a obtenção de concetrações terapêuticas por um período de 24 horas em animais adultos. Dessa forma, a utilização da via intraperitoneal, além de manter o fármaco acima da CIM pelo período proposto, permitiu uma redução à metade da dose de um equino adulto e duplicou seu período de ação, o que resulta em diminuição dos efeitos tóxicos do fármaco e dos custos do tratamento.
A avaliação das concentrações plasmáticas da ceftriaxona após administração por
ambas as vias resultou em uma Cmáx mais elevada no GIV. Concentrações plasmáticas
máximas mais elevadas levam à expectativa de maior efeito sistêmico, entretanto com maior possibilidade de efeitos adversos. Por outro lado, na administração IP isto é minimizado.
O MRT mais elevado no GIP demonstrou que a utilização da via intraperitoneal proporcionou maior tempo de permanência do fármaco no organismo quando comparado ao GIV. A administração intraperitoneal resultou em elevadas concentrações do fármaco no local de interesse de sua ação (cavidade peritoneal), e em disponibilidade mais prolongada da ceftriaxona para exercício de sua função antimicrobiana, local ou sistêmica.
Quando o fármaco foi depositado diretamente na cavidade abdominal (GIP) e foram
avaliadas as concentrações peritoneais, observou-se Cmáx mais elevada e Tmáx inferior para o
Capítulo III –Artigo Científico II 50
Cmed peritoneal superior no GIP demonstrou que a via IP promoveu concentrações médias mais
elevadas que a via intravenosa.
Estudos farmacocinéticos tem demonstrado haver diferenças no que diz respeito à distribuição e eliminação da ceftriaxona entre as espécies. Estas diferenças são atribuídas a diferentes porcentagens de ligações a proteínas plasmáticas [6, 14-16, 24-26]. Em humanos a porcentagem de ligação a proteínas plasmáticas é de 98% [27-29]; em bovinos varia de 20–
38% [11, 24]; 25% em cães [27]; 39–45% em caprinos [26] e 84–96% em ratos e coelhos [27,
30]. Em equinos este valor não é conhecido, o que pode representar uma dificuldade para o estabelecimento do regime posológico, visto que somente a fração da ceftriaxona livre de ligação exerce sua função terapêutica. Dessa forma pode se acreditar que o fármaco está acima da CIM, visto que o método de quantificação não diferencia a fração livre de ligação da ligada a proteínas.
CONCLUSÕES
A utilização intraperitoneal da ceftriaxona resultou em concentrações peritoneais acima da CIM por 24 horas, propondo-se a utilização de um regime posológico intraperitoneal de 25 mg/Kg com intervalos de 24 horas entre as administrações. Para o estabelecimento da duração e eficácia desta terapia são necessários estudos clínicos em pacientes portadores de peritonite.
Referências dos fabricantes
aEurofarma, São Paulo, Brasil.
bAbbott São Paulo, Brasil.
c Silmag Brasil - GMI, São Paulo, Brasil.
d BD, Curitiba, Paraná, Brasil.
e Celm, São Paulo, Brasil.
f Waters Corporation, Milford, Massachusetts, USA.
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Capítulo IV –Considerações finais 54
6. CONSIDERAÇÕES FINAIS
A utilização do cateter Tenckhoff em equinos apresenta viabilidade quanto à técnica
de implantação e manutenção e demonstrou-se seguro pelo período de permanência de 10 dias nos animais utilizados;
A utilização da ceftriaxona pela via IP não desencadeou resposta inflamatória
peritoneal;
A admnistração IP da ceftriaxona promoveu elevadas concentrações peritoneais, que
excederam a CIM por períodos superiores a 24 horas no tecido alvo. Dessa forma, sugere-se regime posológico intraperitoneal de 25mg/Kg com intervalo de doses de 24 horas.
Baseando-se nos achados deste estudo, a utilização do cateter Tenckhoff e a administração intraperitoneal de ceftriaxona podem contribuir como novas estratégias terapêuticas para a peritonite em equinos. Entretanto, são necessários estudos para avaliar a eficácia do tratamento IP em casos clínicos.
7. ANEXOS
Figura 1- Perfil das concentrações plasmáticas e peritoneais da ceftriaxona após administração intravenosa e intraperitoneal.
0,01 1 100 10000 1000000 0,08 0,25 0,5 1 2 4 6 8 10 12 16 24 C o n ce n tr a çã o da C e ftr ia xo n a Tempo (horas)
GIV- Concentração peritoneal GIP- Concentração peritoneal GIV- Concentração plasmática GIP- Concentração plasmática
CIM - 1μg/mL