Puis, l’addition des conséquences linéaires manquantes à φ avant l’interprétation abstraite empêche la surapproximation.
Par contre, comme l’ensemble de conséquences linéaires est généralement in-fini, il n’est pas possible d’ajouter toutes les conséquences linéaires du système avant de calculer son interprétation abstraite. De ce fait, le problème du cal-cul exact ne peut pas être résolu comme tel. Nous pouvons seulement obtenir une meilleure approximation en nous basant sur des heuristiques qui ajoutent un nombre fini de conséquences linéaires. La qualité des heuristiques existantes, par contre, est difficile à argumenter, sans pouvoir calculer l’abstraction exactement.
1.3.4 L’ajout de contraintes cinétiques
Pour des réseaux de réactions avec cinétique partielle le problème est en-core plus compliqué puisque les cinétiques possibles peuvent être contraintes. Ces contraintes peuvent être exprimées par des formules logiques à interpréter sur∆6. Le problème à résoudre est donc de calculer exactement les h∆6-abstractions des solutions de systèmes linéaires qui satisfont des contraintes supplémentaires. Et ceci, pas uniquement en théorie, mais de telle sorte que cela puisse être appliqué pour la prédiction de changement de réseau de réactions avec information ciné-tique partielle, et en particulier à la prédiction de knock-out de gènes pour de tels réseaux.
1.4 Contributions
Notre objectif principal est le calcul exact de l’abstraction de différence en ∆3
ou ∆6 de l’ensemble des solutions en R2+ d’un système linéaire, et l’application de ce calcul à la prédiction de changement de réseau de réactions avec cinétique partielle.
Plus généralement, étant donné une abstraction h∆ d’une structure concrète S vers une structure abstraite∆, nous appelons une formule φ h∆-exacte si pour
chaque solution abstraite de φ, il existe une solution concrète qui correspond après abstraction à cette solution abstraite. Donc, φ sera h∆-exacte si et seulement si :
1.4 Contributions 33
Supposons maintenant que le domaine de la structure abstraite∆ est fini. Si nous pouvions en plus réécrire chaque formule φ comme une formule φ0 qui est h∆ -exacte, nous pourrions résoudre le problème du calcul exact de h∆◦ solS(φ) en calculant sol∆(φ0) par l’intermédiaire de la programmation par contraintes à do-maine fini. Malheureusement, après de longues réflexions faites au cours de ce projet de thèse, cela nous parait difficilement envisageable pour les abstractions h∆3 et h∆6 même si les formules sont réduites à des systèmes d’équations linéaires.
1.4.1 Réécriture exacte pour l’abstraction booléenne
Dans cette optique, nous proposons d’étudier, en premier lieu, l’abstraction booléenne hB : R+→ B définie pour tout r ∈ R+par :
hB(r)= ( 1 si r > 0 0 si r = 0
Nous considérons comme formules des systèmes d’équations linéaires à coef-ficients entiers Ay=. 0. Les solutions de telles formules dans la structure des réels positifs R+peuvent donc être abstraites par l’abstraction booléenne hB.
Notre première observation est que tout système d’équations linéaires avec des matrices à coefficients positifs est hB-exact. Si par contre nous prenons des matrices d’entiers possédant aussi des entiers négatifs, ce n’est plus nécessaire-ment le cas. L’idée pour un calcul exact de l’abstraction booléenne est donc de réécrire des équations linéaires avec des coefficients négatifs de manière positive, sans changer les solutions en R+. C’est ce que nous allons montrer en guise de première contribution.
En effet, nous montrerons que chaque système d’équations linéaires à coeffi-cients entiers et sans terme constant, ou d’une manière équivalente, chaque équa-tion matricielle :
Ay=. 0
avec A une matrice à coefficients entiers et y un vecteur de variables distinctes, se réécrit dans un autre système linéaire R-équivalent de la forme
∃x.Ex = ny
où E est une matrice d’entiers positifs, x un vecteur de variables distinctes et n un vecteur de naturels. Puis, nous montrerons que ce nouveau système est en effet hB-exact. La réécriture dans un système ∃x.Ex = ny revient à faire le calcul des modes élémentaires (Zanghellini et al., 2013) du système Ay =. 0. Dans notre cas, les modes élémentaires sont les directions extrêmes du cône des solutions positives de Ay =. 0. Ils sont bien connus, et des librairies de géométrie (Avis and Jordan,2018;Fukuda,1993) permettent de faire leur calcul de façon efficace
34 Introduction
même dans le pire des cas qui est exponentiel en temps de calcul . Nous allons voir qu’il est possible de faire ce calcul dans des temps raisonnables pour les modèles biologiques qui nous intéressent, cela reste vrai tant que les modèles ont une taille raisonnable, cela ne serait probablement pas faisable si on lançait le calcul sur un modèle représentant l’ensemble du métabolisme d’une espèce par exemple.
Par la suite, nous aurions besoin d’étendre ce résultat des systèmes d’équations linéaires à d’autres systèmes d’équations que nous appelons hB-mixtes. Pour notre application, ils auront la forme :
Ay=. 0 ∧ n ^ i=1 pi . =0
où p1, . . . , pn sont des polynômes à coefficients entiers positifs et sans terme constant. Nous montrerons que chaque formule hB-mixte peut être réécrite dans une formule hB-exacte, par réécriture de sa partie linéaire comme discuté précé-demment.
Avec l’implémentation de ce nouvel algorithme de réécriture, il est à présent possible de calculer de façon exacte l’abstraction booléenne de systèmes d’équa-tions hB-mixtes en calculant l’ensemble des solutions abstraites de :
∃x.Ex = ny ∧ n ^ i=1 pi . = 0
en se basant sur la programmation par contraintes à domaine fini. La complexité du calcul de ∃x.Ex= ny est bornée par le temps du calcul des modes élémentaires de A, et donc simplement exponentiel dans la taille de A dans le pire des cas. Le calcul des solutions abstraites de ∃x.Ex= ny ∧ Vn
i=1pi
.
=0 peut être fait en temps exponentiel de la taille de E, et donc doublement exponentiel dans la taille de A. En pratique, le pire des cas est souvent évité par les techniques de propagation de contraintes.
1.4.2 Calcul exact d’abstractions de différence
Notre contribution majeure est un nouvel algorithme pour le calcul exact des abstractions de différences h∆3 et h∆6 de systèmes d’équations linéaires interprétés sur des paires de réels positifs. Toute solution abstraite retenue sera l’abstraction de différences de deux solutions réelles positives du système linéaire.
Cet algorithme repose sur le fait que les deux abstractions de différences h∆,
où ∆ ∈ {∆3, ∆6}, peuvent être définies à partir de l’abstraction booléenne hB en logique du premier ordre. En utilisant la réécriture exacte en formules hB-mixtes et des transformations de logique du premier-ordre, nous montrerons que l’ensemble
1.4 Contributions 35
des abstractions de différences, avec h∆, d’un système linéaire peut être décrit par
une formule de logique de premier-ordre avec des variables booléennes et des variables pour des différences en ∆.
Nous remarquerons que le cas de∆6est considérablement plus difficile que le cas de∆3. Puis nous montrons que notre solution peut-être étendue au cas avec des contraintes cinétiques. L’ajout de telles contraintes, par contre, demande un effort supplémentaire non trivial dans les deux cas.
La formule produite sur les domaines finis peut être résolue par la program-mation par contraintes à domaine fini. La production de cette formule pour un système Ax =. 0 demande le calcul des modes élémentaires d’une autre matrice qui contient deux copies de A. Ceci reste en temps exponentiel dans le pire des cas, mais peut être considérablement plus coûteux que le calcul des modes élé-mentaires de A.
1.4.3 Outil de prédiction de changements et heuristiques
J’ai implémenté mon algorithme de calcul exact d’abstractions d’un système d’équations linéaires sous contraintes cinétiques pour le cas∆ = ∆6, et je l’ai in-tégré dans l’outil de prédiction de Reaction-networks de l’équipe BioComputing. Ceci m’a permis de tester mon algorithme exact pour la prédiction de change-ments de réseau de réactions avec information cinétique partielle. Sur l’exemple de la prédiction de knock-out pour la surproduction de leucine, le temps de calcul se fait en quelques heures. Ceci montre que les techniques exactes sont réalistes pour des réseaux de taille modérée, disons jusqu’à 100 réactions, si on est prêt à accepter quelques heures de calcul sur une seule machine du type PC standard. Je n’ai pas encore essayé de paralléliser le calcul sur plusieurs machines.
Pour réduire le temps de l’algorithme exact, j’ai donc mis en place une nou-velle heuristique, qui consiste à calculer toutes les conséquences linéaires avec un nombre minimal de variables, que nous appelons les conséquences à support minimal. Je montrerai que le calcul de cette heuristique peut aussi être réduit à un calcul de modes élémentaires, mais d’une manière assez différente. Par consé-quent, la prédiction de cette nouvelle méthode heuristique se calcule en quelques minutes dans le cas de la leucine.
Finalement, j’ai comparé la précision des heuristiques existantes, et la velle heuristique, avec la méthode exacte. Il se trouve que la précision de la nou-velle heuristique de conséquences linéaires avec support minimal est comparable avec la qualité du calcul exact pour le cas du modèle de la production de Leucine, et meilleure que les heuristiques précédentes de l’outil de BioComputing.
36 Introduction