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As emulsões lipídicas começaram a ser utilizadas como soluções para alimentação parenteral, em quimio-embolização ou como veículos para fármacos, como é o caso do propofol. Eram, inicialmente, constituídas por óleo de soja, mas a sua constituição foi-se alterando com o tempo e começaram a constar dos seus ingredientes o azeite, óleos de peixe e triglicéridos de cadeia média. Nas décadas de 70 e 80, estas e os seus efeitos farmacocinéticos foram estudados em modelos animais com várias drogas distintas, sendo atualmente mais utilizadas em reversão dos efeitos cardiotóxicos de alguns anestésicos locais, pesticidas, herbicidas ou outros compostos utilizados numa dose acima da tolerada (Fernandez et al., 2011; Gosselin et al., 2015; Heggem-Perry et al., 2016). No estudo de McLean 2012, é possível observar uma crescente utilização em medicina veterinária das emulsões lipídicas intravenosas como tratamento de intoxicações de várias naturezas na primeira década de 2000 (McLean e Hansen, 2012).

Nesta forma farmacêutica, as gotículas de gordura são semelhantes a quilomícrons endógenos, que são removidos pelo músculo esquelético, pelas vísceras esplâncnicas, pelo miocárdio e pelo tecido subcutâneo (Kaplan e Whelan, 2012). Existem três tipos de formulações possíveis, tendo em conta o tamanho da gota lipídica – macro, micro e mini, sendo que o mais usado é o tamanho mini e a formulação comercial mais comum é a Intralipid 20%® _{(Fernandez et al., 2011). As emulsões lipídicas têm sido utilizadas em várias situações} na medicina veterinária, mas os estudos que comprovam a sua eficácia são, na sua maioria, experimentais (Fernandez et al., 2011; Epstein e Hollingsworth, 2013).

Um dos mecanismos de ação mais aceite pela comunidade científica é a teoria do “lipid sink”, em que se pensa que ocorra uma fase lipídica intravascular, responsável pelo sequestro de tóxicos lipofílicos, após a infusão num meio aquoso médio, como é o caso do sangue. Surge um novo equilíbrio farmacocinético, criando-se um gradiente de concentração entre os tecidos e o sangue e havendo transporte dos tecidos para a fase aquosa do sangue, e depois para a sua fase lipídica, as emulsões lipídicas intravenosas, sendo teoricamente possível captar drogas presentes no coração e no cérebro. Pelo extravasamento de informações obtidas através de modelos animais, esta teoria e, consequentemente, as emulsões lipídicas, poderão ser utilizadas em qualquer tóxico lipofílico (Rothschild et al., 2010; Cave, Harvey e Graudins, 2011; Heggem-Perry et al., 2016). Esta hipótese é suportada pela análise do log P

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de um composto, que é o coeficiente de partição (CP) desse mesmo compostos. Este coeficiente mede a solubilidade entre dois compostos e que nos indica que a droga é lipofílica quando este valor é superior a 1 – quanto maior é o valor de P, maior é o caráter lipofílico de um composto. As tabelas 5 e 6 evidenciam o caráter lipofílico de RA e de outras moléculas, o que vai de encontro à realidade de utilização das emulsões lipídicas intravenosas em intoxicações por RA (Fernandez et al., 2011; Epstein e Hollingsworth, 2013; Ruiz-Suárez et al., 2014; Feinstein et al., 2016).

Tabela 5 - Coeficiente de partição de vários RA (adaptado de Ruiz-Suárez, 2014)

Está descrita a utilização de emulsões lipídicas intravenosas em gatos intoxicados com permetrinas, uma vez que os piretróides sintéticos são altamente lipofílicos – possuem um CP de 6,5, o que vai de encontro ao que foi descrito no parágrafo anterior. Também foi descrita a sua utilização em intoxicações por anti-inflamatórios não esteroides, como o narproxeno, cujo CP é 3,18. Há, ainda, relatos de tratamento de intoxicações causadas por ivermectina (Rothschild et al., 2010; Haworth e Smart, 2012; Herring et al., 2015).

Tabela 6 - Moléculas que poderão ser eliminadas do organismo utilizando emulsões lipídicas intravenosas pela sua lipossolubilidade (adaptado de Fernandez, 2011)

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É importante ter em atenção que as emulsões lipídicas deverão ser utilizadas como adjuvantes de um tratamento e não como base do mesmo (Haworth e Smart, 2012). Ressalvando que as doses utilizadas em medicina veterinária são extrapoladas da medicina humana, então as emulsões lipídicas poderão ser utilizadas a uma taxa de administração de 1,5 ml/kg durante 10 minutos e, posteriormente, a uma taxa de 0,25 ml/kg/minuto, em infusão contínua, durante sessenta a noventa minutos, e a utilização desta taxa de infusão tão rápida prende-se com a necessidade de criar o “lipid sink” no espaço intravascular. Como são soluções isotónicas, poderão ser administradas por um cateter intravenoso periférico. Caso não haja melhorias num período de 12 a 24 horas, a terapia deverá ser descontinuada, pelo risco de surgirem efeitos secundários (Fernandez et al., 2011; Epstein e Hollingsworth, 2013; Maton et al., 2013; Herring et al., 2015). As emulsões deverão ser utilizadas num prazo máximo de 24 horas após aberta a embalagem, e deverão ser armazenadas a uma temperatura entre os 2 e os 8ºC (Fernandez et al., 2011). As emulsões lipídicas intravenosas poderão ser úteis no tratamento de intoxicações por superwarfarinas, porque são constituídas, normalmente, por óleos vegetais. Estes óleos são uma fonte de vitamina K1, podendo conter até 30 micrograma de vitamina K1 por cada 100 ml de emulsão a 10%, podendo ainda suplementar-se com vitamina K1 na forma líquida (Feinstein et al., 2016). As informações em medicina veterinária ainda são muito escassas, pelo que os protocolos utilizados são adaptados da medicina humana, como é o caso da figura 17 (Robben e Dijkman, 2017).

Figura 17 - Linhas de orientação para a utilização de emulsões lipídicas intravenosas em animais com sinais de neurotoxicidade, adaptadas de protocolos de medicina humana (Robben, 2017).

O grande perigo da utilização de emulsões lipídicas ocorre quando estas se tornam instáveis – as gotículas de gordura coalescem e formam aglomerados de gordura de maiores dimensões, denominados êmbolos de gordura, que se separam da fase aquosa. Isto pode significar que serão fagocitadas pelo sistema de ativação reticulo-endotelial, o que se traduz

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por um aumento do risco de embolização microvascular e uma resposta inflamatória secundária. Estão descritos, também, a ocorrência de tromboflebites e reações de hipersensibilidade, bem como sepsis, pancreatite e hiperlipidemia. Um efeito mais raro, descrito em 1% dos humanos, é a reação coloidal, em que se verificam sinais clínicos semelhantes àqueles presentes em reações anafiláticas, que ocorrem em cerca de vinte minutos e incluem febre, náusea, vómitos, dispneia ou taquipneia, hipotensão, cianose e arritmias (Fernandez et al., 2011; Bruenisholz et al., 2012; Epstein e Hollingsworth, 2013; Maton et al., 2013). Uma vez que são constituídas por vários componentes, como é o caso da soja ou de ovos, poderão ocorrer reações alérgicas a estes constituintes (Fernandez et al., 2011).

C.2) HEMODIÁLISE INTERMITENTE E TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO RENAL