No grupo tratamento com a NpAu 250µg/kg as amostras dos animais demonstraram aumento da expressão gênica da enzima antioxidante heme oxigenase 1 (HMOX1) (Figura 14-a) quando comparados com o grupo 5-FU (p<0,001 vs. 5-FU). As amostras dos animais do grupo tratamento com a NpAu 250µg/kg apresentou aumento na expressão gênica da enzima antioxidante NAD (P) H quinona oxidorredutase 1 (NQO1) (Figura 14-b) quando comparados com o grupo 5-FU (p<0,0001 vs. 5-FU). A NpAu 250µg/kg reduziu a expressão do mRNA para o gene KEAP1 (proteína 1 associada a ECH do tipo Kelch) (p<0,001 vs. 5-FU) (Figura 14-c).
(b)
(c)
Figura 13: Reação em cadeia da Polimerase em tempo real (RT - PCR) para enzima antioxidante (a) Heme Oxigenase 1 (HMOX1); (b) NAD (P)H Quinona desidrogenase (NQO1); (c) Proteína 1 associada ECH do tipo Kelch (KEAP1). O grupo tratado com a NpAu 250 µg/kg aumentou a expressão dos genes HMOX1 e NAD (P) H em comparação com o grupo 5-FU. A NpAu 250µg/kg diminuiu a expressão do mRNAdo KEAP1 em comparação com os animais do grupo 5-FU. Os resultados são apresentados como média± erro padrão da média (n=5/grupo)*p<0,05;**p<0,001;*** p<0,0001 (análise de variança com o pós-teste de Turkey).
7. DISCUSSÃO
Parte dos dados dessa pesquisa foi publicada no trabalho (VILAR et al., 2020). Os dados desta pesquisa demonstraram que o tratamento com a nanopartícula de ouro (NpAu) na dose de 250 µg/kg durante 10 dias teve ação anti-inflamatória e antioxidante na mucosite oral. Fato comprovado pela redução dos marcadores inflamatórios como, a redução significativa dos níveis das citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-1β.
Essas citocinas demonstram um papel significativo na fisiopatologia da mucosite oral por promover a ativação do NF-kB, este por sua vez promove a produção de citocinas pró- inflamatórias IL-1β e TNF-α. O TNF-α possui a capacidade de interagir com o NF-kB de forma sinérgica resultando na amplificação do sinal de ativação do mesmo e consequentemente aumentando a expressão das citocinas, quimosinas e moléculas de adesão que irão gerar o dano inicial a mucosa oral. Assim este infiltrado inflamatório caracteriza a fase da ulceração na mucosite oral (SONIS, 2007; BAI et al., 2017) .
As citocinas IL-1β, IL-6 e TNF-α apresentam níveis elevados nos tecidos e sangue periférico dos pacientes submetidos ao tratamento com a quimioterapia e/ou radioterapia, apresentam uma importante significância pra o desenvolvimento da lesão (LOGAN et al., 2008; BOSSI et al., 2016). A interleucina-1β é uma citocina altamente pleiotrópica e indispensável nas inflamações crônicas e aguda, fazendo parte da família das citocinas pró- inflamatória e sendo a principal mediadora de processos inflamatórios (LALLOR et al., 2011). Além disso, possui também a capacidade de aumentar a expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais, induzindo o recrutamento e dos linfócitos e Células NK, paralelamente como pirógeno endógeno, com alta capacidade de causar febre (BARKSBY et al., 2007). Níveis elevados dessas citocinas foram observados em estudos de amostras de sangue de ratos com mucosite induzida por quimioterapia, assim como em saliva de pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos à quimioterapia/ radioterapia (LOGAN et al., 2008., BOSSI et al., 2016).
Conforme os estudos que outros autores relataram, foi demonstrado que NpAu reduzem os níveis de marcadores inflamatórios em modelos experimentais de periodontite (NI et al., 2019), peritonite induzida por carragenina a 1% (ARAUJO et al., 2017), lesão hepática induzida por etanol-metanfetamina (CARVALHO et al., 2018). E influenciam positivamente
na resposta celular à infecção ou inflamação, interferindo no equilíbrio de citocinas envolvidas no processo inflamatório (KINGSTON et al.,2016).
Na análise da imunohistoquímica foi demonstrado que a NpAu na dose de 250 μg / kg diminuiu a imunoexpressão para NF-kB e COX-2, quando comparado com o grupo 5-FU esses resultados só reafirmam o que outros pesquisadores já vem descrevendo em seu estudos experimentais, que o NF-kB e COX-2 colaboram e desempenha funções cruciais para o desenvolvimento da mucosite oral. A via de sinalização do NF-kB é a principal via na fisiopatologia da mucosite oral, ela é responsável por ativar a expressão de mais de 200 genes com alto poder de toxicidade na mucosa. Essa ativação resulta em um aumento na expressão de genes de citocinas pró-inflamatórias, quimosinas e moléculas de adesão, que estão relacionadas ao início da lesão na mucosa oral, além de sua relação sinérgica com o TNF-α de forma que haja uma amplificação no sinal. E, portanto, um aumento cada vez maior na expressão do NF-kB (SONIS,2009; BAI et al., 2017).
Estudos já comprovam que a NpAu apresenta atividade anti-inflamatória (CARVALHO et al., 2018; AHMADE et al.,2017). Demonstrado na ação inibitória sob o NF- κB e sua interação com o IKK-β demonstrou inibição da produção de citocinas pró- inflamatórias, tais como TNF-α e IL-1β (JEON et al.,2003; PEDERSEN et al., 2009; MULLER et al., 2017).
Neste estudo experimental, a metodologia utilizada foi previamente padronizada por Gasparotto et al, 2012, foram utilizadas nanopartícula de carga neutra e Ph 7,2. O tamanho e a concentração da nanopartícula de ouro utilizada mostrou diminuir a inflamação, apresentando, portanto, uma excelente atividade anti-inflamatória. Os animais tratados com as doses de 62,5 ou 125 ou 250 μg/kg teve aumento nos níveis de GSH, no entanto o menor resultado foi demonstrado na maior dose de 250µg/kg quando foram comparados como grupo não tratado com 5-FU. Estudos da literatura mostrou que um modelo experimental de edema de pata em ratos Wistar (AHAMED et al., 2017), a NpAu foi capaz de induzir uma ação analgésica e anti-inflamatória, assim como, aumentando os níveis de GSH em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer (MULLER et al., 2017) na prevenção de danos cognitivos .
O mecanismo de sinalização e amplificação da intensa resposta inflamatória da mucosite oral ocorre, principalmente, pela formação de espécies reativas de oxigênio. Tudo leva a crer é que agentes antioxidantes, anti-inflamatórios e antiapoptóticos são os mais indicados no controle da MO agindo nas vias fisiopatológica da mesma, inibindo dessa forma sua progressão (CINASEURO et al., 2017). Alguns agentes antioxidantes estão sendo recomendados no controle da MO, por induzir a produção de antioxidantes endógenos, assim
como, por diminir a formação de EROs tais como amisfotina, zinco, vitamina e glutamina (LALLA et al., 2014; RAMBOD et al., 2018).
Logo o conjunto de enzimas antioxidantes sejam elas endógenas ou não, são a principal forma de defesa e prevenção contra as lesões ocasionadas pelo o estresse oxidativo. O GSH é um dos antioxidantes mais abundantes, encontra-se em todos os tecidos dos organismos, desempenhado a sua função na eliminação dos radicais livres, levando a redução de peróxidos e ser conjugado a compostos eletrófilicos por reações sejam elas enzimáticas ou não (BARBOSA et al.,2010).
A nossa pesquisa é um projeto guarda- chuva com dado toxicológicos não publicados demonstrou que NpAu está envolvida na regulação da via KEAP1 (Proteína associada Kelch ECH 1)- NRF2 (fator nuclear eritróide 2 fator 2) demonstrou efeito citoprotetor ao estresse endógeno e exógeno, provocado pelas espécies reativas de oxigênio (LAI et al., 2015). A proteína com função de repressão sob condições normais encontra-se ligada ao fator NRF2 inativo que se localiza no citoplasma. Quando a formação de EROs na célula a proteína KEAP1 libera o fator NRF2 que entra penetra no núcleo onde interage com o elemento responsivo antioxidante (ARE), levando a indução da expressão da heme oxigenase 1 (HMOX1), NAD (P) H quinona oxidorredutase 1 (NQO1), glutationa (GPx), consequente ocorre a geração da resposta antioxidante (HE et al., 2019). Os resultados dessa pesquisa mostraram que a expressão do mRNA é atenuada NpAu (250 μg/kg) para o gene da proteína KEAP 1, no qual sugere que a liberação do fator NRF2 e assim aumento na expressão do HMOX-1, NQO1 (KANSANEN et al., 2013; SKEFF et al., 2014). Esses dados contribuem para respaldar nossos achados, no qual a NpAu (250 μg/kg) mostrou aumentar os níveis de GSH e a expressão gênica de importantes enzimas antioxidantes como HMOX-1 E NQO1.
8. CONCLUSÃO
A presente pesquisa demonstrou que a Nanopartícula de Ouro apresentou atividade inibitória sobre a progressão da mucosite oral induzida por 5-fluorouracil, por meio da ação anti-inflamatória demonstrada na redução da concentração das citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β) e diminuição da imunomarcação pra COX-2 e NF-kB, o efeito antioxidante foi demonstrado pelo o aumento nos níveis de GSH, a atenuação da expressão do gene KEAP1 e consequentemente aumento da expressão dos genes das enzimas antioxidantes HMOX-1 e NQO1. Outros estudos são necessários, utilizando a nanopartícula de ouro, como um carreador de fármaco com atividade anti-inflamatória que possa ser testado na mucosite oral experimental.
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