Des travaux précédents comme Vallat et al. (2013) et la thèse de Nicolas Jung, m’ont amené à m’intéresser à l’inférence de réseaux en biologie et en particu-lier au problème de la confiance à accorder aux résultats de telles inférences. Dans le cadre des recherches post-doctorales de Nicolas Jung nous nous sommes concentrés à construire des techniques d’inférence de réseaux de gènes pour les-quelles il est possible d’évaluer la confiance à accorder aux liens qui ont été ré-vélés.
L’élucidation du réseau de régulation des gènes est une étape importante pour la compréhension de la physiologie cellulaire normale ou pathologique. Le
reverse-engineering(décodage) consiste à utiliser l’expression des gènes au fil du temps, ou dans différentes conditions expérimentales, pour découvrir la structure du réseau de gènes dans un processus cellulaire ciblé. Le fait que les données sur l’expression des gènes sont généralement bruitées, fortement corrélées et de gran-de dimension explique la nécessité gran-de recourir à gran-des méthogran-des statistiques spéci-fiques pour le décodage du réseau de gènes. Parmi les méthodes connues, les al-gorithmes de calcul approximatif bayésien (ABC) n’avaient pas encore été plei-nement appliquées à ce problème, en particulier en raison de la charge de calcul nécessaire à leur utilisation qui les limitaient à un petit nombre de gènes. Dans ce travail, nous avons développé une nouvelle approche ABC multi-niveaux, nom-mée networkABC, implémentée en C++ avec une interface R (Bertrand et Maumy-Bertrand (2020b,c)), qui a un coût de calcul moins élevé. Au premier niveau, la méthode capture les propriétés globales du réseau, telles que la liberté d’échelle et les coefficients de regroupement, tandis que le second niveau vise à capturer
les propriétés locales, y compris la probabilité que chaque couple de gènes soit lié, ce qui est particulièrement intéressant pour notre problématique d’inférence avec confiance car cela nous permet d’avoir une idée de la confiance à accorder aux liens qui sont découverts.
Nous nous sommes partiellement appuyés sur des travaux de Di Camillo et al. (2009) pour créer notre algorithme de génération de réseaux qui est nécessaire à l’application de l’algorithme ABC.
Voici quelques détails sur l’algorithme (voir aussi la Figure 1.9).
Appelons V l’ensemble des nœuds à connecter dans le graphique G à l’itération actuelle t et H l’ensemble des nœuds à connecter à l’itération t+1. V est initialisé comme V = {1,...,N}, c’est-à-dire avec tous les N nœuds en G alors que H est initialisé comme l’ensemble vide H = ∅. Les nœuds sont ensuite reliés les uns aux autres par une procédure itérative, qui comprend trois étapes principales, expliquées en détail ci-dessous.
1. Trois modules candidats sont générés. La structure est échantillonnée à partir d’un ensemble de motifs, avec possibilité de modifications aléatoires. Le nombre de nœuds du module est fixé au hasard. Dans cet algorithme, nous considérons les motifs suivants : rétroaction, feedforward et boucles. 2. Un score est attribué à chaque module, et l’un des trois modules est
échan-tillonné avec une probabilité proportionnelle à ce score; désignons le mo-dule échantillonné par M et le nombre de ses nœuds par m.
3. Les nœuds sont échantillonnés à partir de V et liés entre eux dans le gra-phique G selon la structure de module choisie M ; V est mis à jour en supprimant les m nœuds échantillonnés; H est mis à jour par l’ajout des nœuds. À la fin de ce processus, V est vide alors que H est composé de nombreux motifs. Pour relier les motifs entre eux, nous devons choisir un nœud dans chaque motif qui est la première position. Cet ensemble de nœuds est alors considéré comme l’ensemble V .
Un exemple de paramétrage de l’algorithme est donné à la Table 2.1 et un exemple de résultats à la Table 2.2 ainsi qu’aux Figures 2.4, 2.5 et 2.6. Au départ de Nicolas Jung, plusieurs problèmes techniques avec l’algorithme et son utilisation sous le logiciel R restaient à résoudre. Nous les avons résolus depuis et nous sommes en train d’évaluer l’algorithme ainsi que de rédiger un article.
Table 2.1 : Exemple de paramétrage de l’algorithme networkABC.
abc(data=M,
clust_coeffs=0.33, #plus d’un coefficient peut être spécifié tolerance=3.5, #distance maximale entre les données simulées #et les données réelles pour pouvoir accepter #le réseau
number_hubs=3, #le nombre de hub
iterations=10, #le nombre d’itérations
number_networks=1000000, #le nombre de réseaux simulé à chaque #itération
hub_probs=NA, #spécification de la probabilité a priori #pour qu’un gène soit un hub
neighbour_probs=NA, #spécification de la probabilité a priori #pour qu’un couple de gènes soit relié is_probs=1) #cette option doit être fixée à 1.
Table 2.2 : Exemple de résultat d’utilisation de l’algorithme networkABC.
#> First run of abc to find tolerance #> =============================== #> Iteration=1
#> Accepted:1000
#> Probabilities of clustering coefficients: #> 0.325000 0.349000 0.326000
#> Tolerance value #> 5%
#> 4.523488
#> =============================== #> Beginning main run of abc
#> =============================== #> Iteration=1
#> Accepted:45
#> Probabilities of clustering coefficients: #> 0.488889 0.311111 0.200000 #> =============================== [...] #> =============================== #> Iteration=10 #> Accepted:238
#> Probabilities of clustering coefficients: #> 0.907563 0.079832 0.012605
Figure 2.5 : Visualisation des probabilités de voisinage.
Modélisation statistique en
médecine
3.1 Introduction
J’ai procédé moi-même au dépouillement des résultats de deux thèses de doc-torat de science pour lesquelles des techniques statistiques sophistiquées étaient requises afin de tirer le meilleur parti des données collectées. Il s’agit des thèses de Jérôme Grenèche (Grenèche et al. (2011a, 2013)) et de Liliane Tetsi (Tetsi
et al.(2019)). Je dois préciser qu’après sa thèse de psychologie cognitive , Jérôme Grenèche est devenu d’abord journaliste scientifique et réalisateur de documen-taires sur les animaux pour Arte, France5 tandis que Liliane Testi, qui est à la retraite, continue même après sa thèse de faire de la recherche au sein de son laboratoire.
J’ai également encadré trois ingénieurs statisticiens, un de recherche et deux d’étude, (Marius Kwemou, Ismaïl Aouadi et Martin Verniquet) en leur indi-quant des choix méthodologiques d’analyse puis en les aidant à mettre en forme leurs résultats afin de pouvoir les diffuser auprès des chercheurs. Tous les trois ont travaillé successivement au Laboratoire d’Immuno Rhumatologie Molécu-laire, unité mixte de recherche 1109 entre l’INSERM et l’Université de Stras-bourg.