E. Sig1R et les canaux ioniques
5. Conclusion : Sig1R et les canaux ioniques
Les protéines chaperonnes sont connues pour interagir avec de nombreuses protéines et ont ainsi un degré de tolérance assez élevé pour la reconnaissance de leurs « clientes ». Sig1R, en tant que protéine chaperonne, ne fait pas exception à la règle et est capable de moduler une large variété de protéines et en particulier celles de la famille des canaux ioniques. Cependant, que ce soit l’expression de Sig1R ou l’utilisation de ligands sigma (agoniste ou antagoniste), on observe une grande hétérogénéité de leurs effets sur les canaux ioniques, rendant très difficile la suggestion d’un mécanisme d’action unique (Tableau 3). Toutefois, on peut observer une tendance des agonistes de Sig1R (Pentazocine, Igmésine, (+)-SKF-10047 …) à inhiber les courants potassiques, sodiques et chlorures. Dans le cas des courants calciques, on n’observe pas d’effet clair des ligands sigma.
Hayashi et Su ont décrit que les agonistes de Sig1R sont capables de dissocier Sig1R de la protéine BiP, mimant ainsi les conséquences d’un stress cellulaire (Hayashi and Su, 2007). Les antagonistes de Sig1R inhibent l’effet des agonistes. Dans leur modèle, lorsque Sig1R se dissocie de BiP, la protéine Sig1R interagit avec un canal calcique, l’IP3-R, et stabilise son expression et son activité ionique à l’interface de la mitochondrie et du réticulum endoplasmique. On devrait donc s’attendre à ce que les agonistes de Sig1R favorisent l’activité des canaux ioniques auxquels la protéine va s’associer. Or, cet effet n’est pas systématiquement observé. Au contraire, les agonistes de Sig1R ont tendance à inhiber l’activité des canaux potassiques, sodiques et chlorures et à avoir des effets divers sur l’activité des canaux calciques (y compris sur les récepteurs à l’IP3).
52 Cette hétérogénéité d’action suggère que le modèle d’action des ligands sigma proposé par Hayashi et Su est difficilement applicable à l’ensemble des canaux ioniques modulés par Sig1R. Il est donc possible que Sig1R puisse agir sur les canaux ioniques de différentes façons.
Canaux ioniques
Conditions (ligands, shRNA,
…) Effets observés Modèle d’étude
Canaux potassiques
Kv1.2 Cocaine ↑ l’addressage du canal à la membrane plasmique neurones (noyau accumbens)
Sig1R KO pas d’effet
Kv1.3 Co-expression ↑ l’inactivation ovocytes de xénopes
Igm, Ptz ↓ la densité de courant cellules cancéreuses
Kv1.4 Pentazocine ↓ la densité de courant cellules
mélanotropes de l’hypophyse de grenouilles ↑ l’inactivation
(+)-SKF-10047 ↓ la densité de courant ovocytes de
xénopes ↑ l’inactivation
(+)-SKF-10047 ↓ la densité de courant neurones (hypophyse) (+)-SKF-10047 ↓ la densité de courant cellules cancéreuses
Kv1.5 (+)-SKF-10047 ↓ la densité de courant ovocytes de xénopes
Kv11.1 Igmésine ↓ la densité de courant cellules
cancéreuses shRNA ↓ l’addressage du canal à la membrane plasmique
Sur-expression ↑ la maturation et la stabilité du canal HEK Co-expression ↑ la densité de courant ovocytes de xénopes
Kv2.1 Cyproheptadine ↑ la densité de courant
Kv7. (M-current) Pentazocine ↓ la densité de courant cellules
mélanotropes de l’hypophyse de grenouilles ↓ l’inactivation ↓ l’activation DTG, Ptz ↓ la densité de courant
BKCa DTG, Ptz ↓ la densité de courant neurones intracardiaques
SKCa Pentazocine ↓ la densité de courant neurones CA1 (hippocampe)
53 Canaux sodiques
Nav1.5 DMT ↓ la densité de courant
Cardiomyocytes
Sig1R KO Pas d’effet
Ptz, SKF ↓ la densité de courant Cardiomyocytes,
HEK Progestérone Inhibe les effets des ligands sigma
Nav1.2 (+)-SKF-10047 ↓ la densité de courant (indépendant de Sig1R) HEK Nav1.4 (+)-SKF-10047 ↓ la densité de courant (indépendant de Sig1R) HEK
Canaux chlorures
VRCC Igmésine ↓ la densité de courant cellules cancéreuses
Sur-expression ↑ la densité de courant HEK
Canaux calciques
ASIC1a PRE-084, Ibo ↓ la densité de courant neurones (cortex)
Cav Pentazocine ↑ la densité de courant
cellules
mélanotropes de l’hypophyse de grenouilles Halopéridol ↓ la densité de courant neurones intracardiaques
Sig1R KO pas d’effet
neurones PRE-084, Ptz ↓ la densité de courant (indépendant de Sig1R)
PRE-084, Ibo ↓ la densité de courant neurones (cortex)
Cav1. (L-type) (+)-SKF-10047 ↓ la densité de courant neurones (rétine)
Pregnenolone ↑ la densité de courant neurones (hippocampe)
Ptz, SKF ↓ la densité de courant neurones de la rétine
Cav2.1 (+)-SKF-10047 ↓ la densité de courant neurones (cortex)
Cav2.2 (+)-SKF-10047 ↓ la densité de courant neurones (cortex)
IP3-R Methylphenidate ↑ la densité de courant neurones (cortex pré-frontal
PB-12 ↓ la densité de courant neuroblastome
PB-12 ↑ la densité de courant induite par le carbachol neuroblastome Pentazocine ↑ la densité de courant induite par le carbachol neuroblastome
Ifenprodil ↑ la densité de courant neurones (PC-12)
IP3-R1 Ptz, Igm, SKF ↓ la densité de courant hépatocytes
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IP3-R3 siSig1R ↓ la densité de courant CHO
Récepteur au NMDA (+)-SKF-10047 ↓ la densité de courant neurones (rétine)
MS-377, Hal ↓ la densité de courant neurones dopaminergique Methamphétamine ↑ la densité de courant neurones (hippocampe) Sig1R KO ↓ la densité de courant neurones (hippocampe) Ibo, Ptz ↓ la densité de courant Neurones (striatum) PRE-084, Ibo. ↓ la densité de courant neurones (cortex) (+)-SKF-10047 ↓ la densité de courant neurones (cortex) Pentazocine ↑ la densité de courant neurones CA1 (hippocampe) SKF, Ptz ↑ la densité de courant neurones (hippocampe) Methylphenidate ↑ la densité de courant neurones (cortex pré-frontal
RyR Pentazocine ↓ la densité de courant cardiomyocytes
TRPC5 BD-1047, IBP ↓ la densité de courant (indépendant de Sig1R) HEK, cellules endothéliales TRPM3 BD-1047, IBP ↓ la densité de courant (indépendant de Sig1R) HEK, cellules endothéliales
Tableau 3 : Effets observés de Sig1R et de ces ligands sur les canaux ioniques. (DTG :
Ditolylguanidine, DMT : N’N’-Dimethyltryptamine, Hal : Halopéridol, Igm : Igmésine, Ibo : Ibogaïne, KO : Knock-out, Ptz : Pentazocine, SKF : (+)-SKF-10047).
La synthèse des travaux réalisés sur la modulation des canaux ioniques par Sig1R semble indiquer que Sig1R peut agir directement ou indirectement avec certains canaux.
Sig1R peut influer directement, sur la stabilité, le trafic intracellulaire, l’expression à la membrane ou encore sur les paramètres biophysiques des canaux ioniques (II-E) (Crottes et al., 2011; Kinoshita et al., 2012; Kourrich et al., 2013; Kourrich et al., 2012; Soriani et al., 1999b; Su et al., 2010). Cependant les caractéristiques de son interaction avec ces transporteurs membranaires sont encore mal connues. Actuellement, Sig1R semble pouvoir interagir avec le domaine transmembranaire des canaux ioniques grâce à son extrémité C- terminale (Balasuriya et al., 2012; Balasuriya et al., 2013; Carnally et al., 2010; Kinoshita et al., 2012; Wu and Bowen, 2008).
Sig1R peut indirectement, agir sur les canaux ioniques en modulant des voies de signalisation (protéines G, PLC-PKC) ou en interagissant avec d’autres canaux ioniques (Herrera et al., 2008; Martina et al., 2007; Monnet et al., 2003; Soriani et al., 1999a; Soriani et al., 1998).
55 Toutefois, un certain nombre de points reste à élucider avant de pouvoir proposer un modèle qui décrit la relation entre Sig1R et les canaux ioniques.