A auranofina [(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio-β-D-glicopiranose-S)(trietilfosfino)ouro(I)], e o solganol (aurotioglicose), (Figura 5) são complexos de ouro que possuem como ligantes tioaçúcares e são utilizadas clinicamente no tratamento da artrite reumatóide (Eisler, 2003).
14 O AcO AcO OAC S OAc Au PEt3 Auranofina O HO HO OH S OH Au n Solganol
Figura 5 – Estrutura química da auranofina e do solganol.
Estes agentes crisoterapêuticos estão entre as poucas drogas antireumatóides que aliviam os sintomas e impedem o curso progressivo da doença. Porém, devido ao fato dos mesmos apresentarem certo grau de toxicidade e serem efetivos apenas para aproximadamente 50% dos pacientes (Srinivasan3, citado por Queiroz et al., 1996), ainda persiste a necessidade de uma terapia mais eficiente baseada em compostos de ouro. O mecanismo de ação dessa classe de substâncias ainda não é bem esclarecido e seu estudo continua sendo de grande interesse para a comunidade científica. Por essa razão, progressos na quimioterapia dos compostos de ouro vêm sendo buscado por vários grupos de pesquisa.
Pode se destacar que a auranofina foi o primeiro complexo de ouro fosfínico a ser introduzido na prática clínica para tratamento de artrite reumatóide, a crisoterapia (chrysos = ouro, em grego), (Gordon et al., 1989). Estudos têm demonstrado que a auranofina possui atividade citotóxica in vitro contra células de leucemia P388 e melanoma B16 (Simon, et al., 1981; Mirabelli, et al., 1985). Além disto, muito recentemente, estudos adicionais in vitro indicaram que a auranofina é capaz de superar a resistência à cisplatina em células cancerosas do ovário humano, reforçando a hipótese de que atue por um mecanismo de ação diferente ao da cisplatina que se liga covalentemente ao DNA. Em particular, verificou-se que a auranofina atua como um inibidor potente da tiorredoxina redutase, provocando uma alteração do balanço redox da célula conduzindo a um aumento da produção de peróxido de hidrogênio e a oxidação dos componentes do sistema tiorredoxina, criando assim as condições para melhorar a apoptose das células (Gandin et al., 2010).
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15 A estrutura linear do arranjo “S-Au-P” presente na estrutura química da auranofina e, especialmente, a grande labilidade do grupo tioglicose, parece desempenhar um papel peculiar tanto no perfil farmacocinético quanto no efeito citotóxico desse composto. Complexos de ouro(I) contendo como ligantes uma porção sulfurada e a outra fosfina tem um perfil de citotoxidade mais promissor do que complexos análogos contendo cloretos, destacando a importância tanto da fosfina como do ligante sulfurado na atividade citotóxica (Gandin et al., 2010).
Verificou-se que, de uma maneira geral, complexos de ouro contendo fosfinas são mais potentes in vitro que os seus similares com substituintes não fosfínicos. A lipofilicidade introduzida nos compostos, através da coordenação de um grupo alquila ou fenilfosfina, parece ser responsável por esta maior citotoxicidade dos complexos fosfínicos na medida em que confere aos mesmos a propriedade necessária para a penetração na membrana celular, que é de natureza lipoprotéica. Assim Au(PEt3)Cl, Au(PMe3)Cl, Au
(PPh3)Cl e auranofina são significantemente mais lipofílicos que ouro tioglicose
(AuSGli) e ourotiomalato [AuSCH(COOH)CH2COOH] e também apresentam maior
citotoxicidade (Mirabelli et al., 1986).
Mirabelli e colaboradores, 1986 avaliaram em seus estudos, a potência citotóxica in
vitro contra células de melanoma B16 e de leucemia P388 e a atividade antitumoral in vivo contra a leucemia P388 em ratos, de 63 complexos de ouro, a maioria análoga a
auranofina contendo diferentes tipos de carboidratos (Figura 6). Os estudos mostraram que um número significativo de compostos mostrou atividade citotóxica in vitro e atividade antitumoral in vivo e que esta é geralmente otimizada pela ligação do átomo de ouro a um tioaçúcar substituído e uma fosfina.
16 O HO HO OH SAuPEt3 OH O MsO MsO OMsSAuPEt3 OMs O AcO AcO OAc SAuPEt3 OAc SAuPEt3 O HO HO OH SAuPEt3 SCH2CH3 O O HO O SAuPEt3 NH2 SAuPEt3 N S Et3PAu O AcO AcO OAc SAuP(CH3)3 OAc O AcO AcO OAc SAuPPh3 OAc (CH3CH2)2SAuCl (CH3CH2)3AsAuCl O AcO AcO OAc SAu OAc n
Figura 6 – Estruturas químicas de alguns complexos de ouro(I) estudados por Mirabelli e
colaboradores.
Chirullo e colaboradores (2013), demostraram recentemente que a auranofina é um medicamento candidato para tentar tratar a infecção pelo HIV, mostrando um potencial para atingir alvos terapêuticos importantes que não são acessíveis aos medicamentos anti-retrovirais atualmente utilizados.
O interesse pela obtenção de novos complexos de ouro tem crescido bastante em virtude da descoberta das inúmeras propriedades farmacológicas que esses compostos têm exibido, tais como: anti-inflamatória, (Shaw, 1999; Trávnícek et al., 2011); antitumoral (Cuin et al., 2011; Messori et al., 2000,) antibacteriana (Goss et al., 2003), antituberculose (Cuin et al., 2011) e antiprotozoaria (Debnath et al., 2012).
Os efeitos tóxicos secundários observados em muitos complexos de ouro têm incentivado a procura de novos compostos com melhor perfil farmacológico, menor toxicidade, maior estabilidade e que possuam a capacidade de serem administrados por via oral em dose mais baixa. A coordenação de ligantes derivados de carboidratos ao átomo de ouro representa um potencial considerável para diminuir a toxicidade apresentada pelos complexos metálicos no organismo.
Muitos agentes anticancerígenos que apresentam unidades de carboidratos tais como bleomicina e adriamicina têm sido utilizados em clínica médica e alguns complexos
17 metálicos como os complexos de platina com ligantes aminoaçúcares têm mostrado atividade antitumoral em diferentes tipos de células (César, 2001).
Compostos de ouro(III) também têm atraído muita atenção dos pesquisadores por suas excelentes ações citotóxicas e pela semelhança estrutural (tetracoordenado) e eletrônica (d8) destes complexos com os de platina(II) (Maiore et al., 2012).
Bassem e colaboradores (2009) sugerem que estes compostos representam uma classe promissora de agentes antineoplásicos. No entanto, estudos sobre a sua atividade farmacológica têm revelado uma baixa estabilidade dos mesmos em condições fisiológicas, o que dificulta de certa forma a atuação como fármaco. A estabilidade do centro metálico de ouro(III) depende do tipo de ligante e pode ser aumentada através da coordenação de ligantes multidentados, porém o excesso de estabilização pode resultar em perda da atividade biológica (Messori et al., 2000).
Gabbiani e colaboradores (2007), relataram a síntese e estudos citotóxicos de complexos de ouro(III) com etilenodiamina. Existe a hipótese de que o mecanismo de ação citotóxica de complexos de ouro(III) seja substancialmente inovador e diferente daquele da cisplatina.
Com o objetivo de encontrar compostos mais estáveis em condições fisiológicas, muitos complexos de ouro(III) com ligantes aminados polidentados vêm sendo sintetizados e biologicamente investigados; outros contendo como ligantes piridina e cloro e etilenodiamina mostraram atividade citotóxica em linhas de células de ovário e em células resistentes a cisplatina (Messori et al., 2000; Ott, 2009) (Figura 7).
N N Au Cl Cl Cl [Au(Phen)Cl2]Cl N Au Cl Cl Cl OH AuCl3(Hpm) H2 N N H2 H2 N N H2 Au 3Cl [Au(en)2]Cl2 NH NH2 H2N Au Cl 2Cl [AuCl(dien)]Cl2 Phen = 1,10-fenantrolina, Hpm = 2-piridilmetanol, en = etilenodiamina, dien = dietilenotriamina
18 Dentro deste contexto, visando reduzir os efeitos colaterais deletérios apresentados pelos complexos de ouro e levando em consideração que estudos têm demonstrado que a auranofina possui atividade citotóxica promissora in vitro contra células de leucemia P388 e melanoma B16, descrevemos no segundo capítulo deste trabalho a síntese, a caracterização e a atividade citotóxica e antituberculose de novos complexos de ouro contendo tioçucares e aminoaçúcares como ligantes.
Os complexos de ouro são candidatos a novos agentes antitumorais, antibacterianos e contra artrite reumatóide.
2.2. OBJETIVOS E PLANO DE SÍNTESE