Le Chapitre 2 nous a permis de pr´esenter une th´eorie statistique, celle de la r´egression p´enalis´ee Lasso, que nous serons amen´es `a utiliser tr`es lar-gement au cours de cette th`ese. Cela nous a permis d’en percevoir les enjeux et les limitations. Il sera alors plus ais´e pour le lecteur de comprendre les r´esultats - et leur port´ee - qui seront donn´es dans les chapitres `a venir. Ce Chapitre 2 pourra ´egalement ˆetre vu comme une motivation au Chapitre 8, dans lequel nous proposons un algorithme permettant de lever certaines dif-ficult´es rencontr´ees avec la r´egression de type Lasso. En particulier, comme nous venons de le voir, le probl`eme de la corr´elation des donn´ees, n’est pas enti`erement r´esolu par la litt´erature.
Avant d’entamer la partie II, qui rassemble la partie la plus importante de nos r´esultats originaux, nous nous proposons, dans le chapitre suivant, de d´ecrire et de faire une premi`ere analyse du jeu de donn´ees sur lequel nous avons travaill´e tout au long de cette th`ese. Nous expliquerons ´egalement le mod`ele biologique duquel il est issu.
2.8. CONCLUSION 63 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 λ β ^
Figure 2.8 – Evolution des cœfficients de r´egression en fonction du param`etre λ. La courbe violette repr´esente les deux covariables correll´ees x.1 et x.10, la rouge la deuxi`eme variable d’int´erˆet du mod`ele x.2et en cyan une variable hors d’int´erˆet x.4.
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 −0.1 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 |beta|/max|beta| Standardiz ed Coefficients
Figure 2.9 – Evolution des cœfficients de r´egression en fonction du param`etre λ De haut en bas : x.2, puis, group´es x.1, x.4et x.10puis quelques variables hors d’int´erˆets.
3
Mod`ele biologique
“The revolution in cancer research can be summed up in a single sen-tence : cancer is, in essence, a genetic disease. In the last decade, many important genes responsible for the genesis of various cancers have been discovered, their mutations precisely identified, and the pathways through which they act characterized.” (Vogelstein et Kinzler 2004)
L
e cancer est une maladie essentiellement g´en´etique. Il y a donc, chez les patients souffrant d’un cancer, une modification de leur programme g´e-nique. Comme nous l’avons vu dans le Chapitre 1, ce programme g´enique est un syst`eme complexe. Le cancer s’inscrit donc parfaitement dans le cadre que nous avons d´efini dans le premier chapitre. C’est une maladie qui est li´ee `a une modification du programme g´enique, laquelle a des r´epercussions ph´enotypiques importantes.Il est donc int´eressant, ´etant donn´e deux individus, l’un ´etant sain et l’autre ´etant atteint par un cancer, de comprendre quelles modifications du programme g´enique ont conduit l’individu malade vers son ´etat canc´ereux. Nous pourrions ensuite proposer des interventions pour tenter de modifier de fa¸con orient´ee le programme g´enique canc´ereux pour lui faire regagner son ´etat initial. C’est cette id´ee qui a motiv´e tous les travaux pr´esent´es dans cette th`ese. L’exemple biologique qui a servi de support `a ce travail est la leuc´emie lympho¨ıde chronique, maladie pour laquelle nous faisons quelques rappels dans la partie suivante.
3.1 La leuc´emie lympho¨ıde chronique comme mod`ele
biologique
La leuc´emie lympho¨ıde chronique est la leuc´emie la plus fr´equente chez l’adulte dans les pays occidentaux (Ghia et al. 2007). L’ˆage moyen de diag-nostic de cette maladie est de 50 ans, et sa pr´evalence est estim´ee entre 30 et 50 pour 100 000. La progression de cette maladie est insidieuse et les premi`eres ´etapes de son d´eveloppement sont g´en´eralement asymptomatiques (Chiorazzi et al. 2005).
La leuc´emie lympho¨ıde chronique est une maladie touchant des cellules du sang appel´ees lymphocytes B. Ces cellules, produites dans la mœlle os-seuse, ont un rˆole important dans le processus de d´efense immunitaire, le-quel assure la d´efense du corps humain contre les ´el´ements pathog`enes
rieurs. Elle se caract´erise par une accumulation de ces lymphocytes B dans la mœelle osseuse, le sang, et la lymphe (Rozman 1995, Zenz et al. 2009). La particularit´e de cette maladie est que son ´evolution clinique pr´esente une forte h´et´erog´en´eit´e (Schroers et al. 2005). En effet, si certains patients pr´esentent une forme agressive de la maladie qui n´ecessite un traitement pr´ecoce, la plupart d’entre eux pr´esente une forme indolente, qui, dans cer-tains cas, ne demande mˆeme aucun traitement.
De mani`ere plus pr´ecise, deux sous-groupes de patients ont ´et´e identifi´es. En effet, il apparaˆıt que la pr´esence de mutation somatique dans les chaˆınes d’immunoglobuline influence significativement le pronostic pour le patient. En particulier, les patients dont la partie variable des chaˆınes lourdes de l’immunoglobuline(IGvH) reste non-mut´ee ont une forme plus agressive de la maladie (Hamblin et al. 1999, Damle et al. 1999). Certains g`enes permettent de discriminer les patients qui ont une forme mut´ee ou non de l’IGvH. Le plus remarquable d’entre eux est sans doute le g`ene ZAP70, dont la prot´eine associ´ee est mesur´ee. Cette derni`ere prot´eine a une expression plus ´elev´ee chez les patients ayant la forme non mut´ee de l’IGvH (Rassenti et al. 2004). Dans la suite, nous aurons donc trois types d’individus :
— les individus sains,
— les individus atteints de la LLC, ´etat indolent, — les individus atteints de la LLC, ´etat agressif.
Cette maladie se caract´erise donc par une prolif´eration incontrˆol´ee de lymphocytes B aboutissant `a un cancer incurable (Chiorazzi et al. 2005). Le m´ecanisme ainsi que les raisons de cette prolif´eration ne sont pas encore bien compris `a l’heure actuelle. Cependant, l’hypoth`ese d’une stimulation antig´enique chronique de certains lymphocytes est la plus probable (Steven-son et Caligaris-Cappio 2004, Chiorazzi et al. 2005). Cette stimulation se fait grˆace `a un r´ecepteur sp´ecifique `a la surface des lymphocytes B appel´e BCR (“B-Cell Receptor”).