2.4
Conclusion
L’hypothèse initiale était que la structure spatiale du génome peut être liée aux ré- arrangements chromosomiques afin de guider les scénarios évolutifs de réarrange- ments. Nous avons montré en partie2.3.1que ces deux informations sont liées, puis en partie2.3.2qu’il est possible d’utiliser la structure des chromosomes pour choisir les réarrangements à effectuer lors de la création du scénario évolutif. En partie2.3.3, nous avons également fait le lien entre notre approche et l’approche complémentaire décrite dans [77]. La poursuite de ce travail peut désormais prendre les directions suivantes.
Tout d’abord, notre expérimentation n’a été conduite que sur deux espèces. Bien que la validation de l’hypothèse de départ ait également été faite avec l’humain et la souris (résultats non publiés), nous n’avons pas généré de scénario glouton dans ce cas là. Il me semble donc important de reproduire la manipulation complète pour d’autres couples d’espèces. Faire varier la distance évolutive d’un couple d’espèces à un autre pourrait alors fournir des informations intéressantes sur l’influence de la structure du génome dans les réarrangements chromosomiques.
Ensuite, nous l’avons souligné lors de sa description, l’algorithme1ne fournit pas un résultat optimal. Il en découle selon moi que la principale limitation de cette étude est l’exploration de l’univers des solutions de cet algorithme. En effet, comment savoir à quel point les scénarios évolutifs que nous générons sont exceptionnels ? Sont-ils éloignés de la solution optimale ? Néanmoins, la réponse à ces questions pourrait arriver prochainement avec la présentation par Pijus SIMONAITIS à la conférence RECOMB-CG 2018 d’un algorithme permettant de construire un scénario évolutif de poids maximal. Cet algorithme n’est, à ce jour, pas implémenté, il va donc falloir se montrer patient.
Un autre axe d’étude concerne l’utilisation des données de contacts. En effet, la struc- ture de la chromatine est le résultat d’interactions multiples et complexes. Nous avons choisi d’utiliser directement des données de contacts à travers des résultats expé- rimentaux de Hi-C. Cependant, il serait intéressant de prendre en compte d’autres informations biologiques telles que les marques chromatiniennes, ou mieux, les « couleurs » de la chromatine comme décrit dans [57]. L’utilisation des couleurs de chromatine permettrait en effet de catégoriser les adjacences et donc de rajouter une information complémentaire à la structure de la chromatine. Cet axe d’étude pour- rait également être mis en relation avec les résultats de la sous-partie2.3.4. En effet, les gènes transcripts tendent à être présents dans les chromatines jaune et surtout rouge ([57]).
Enfin, j’aimerais expliciter ici l’originalité de cette approche. Il me semble qu’elle démontre la possibilité d’utiliser des données biologiques dans la génération de scé- narios évolutifs. Elle montre également le besoin de travaux théoriques tels que ceux décrits dans [77] ou [78] qui permettent de modéliser et d’utiliser plus efficacement ces données.
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Chapitre 3
Seconde approche : phylogénie de
la structure de la chromatine
Dans le chapitre précédent, nous avons abordé l’utilisation de la structure de la chromatine dans l’analyse des scénarios de réarrangements chromosomiques. Dans le même esprit d’exploration des différences entre génomes, nous nous intéressons dans ce chapitre à la possibilité d’extraire un signal phylogénétique de la structure des chromosomes.
Cette idée se base sur plusieurs observations.
Tout d’abord, il est apparu que les contacts entre régions génomiques ont une im- portance biologique. En effet, la plupart des publications d’expériences de Hi-C montrent un effet de la structure des chromosomes sur la biologie de la cellule, voire de l’organisme. Plus spécifiquement, dans [84], les auteurs s’intéressent aux gènes
hox chez la souris. Ce sont des gènes essentiels du développement, très conservés
chez les animaux et dont l’activation se fait par étapes, en fonction du stade du dé- veloppement. Les auteurs montrent que les locihox sont initialement organisés en un seul domaine chromatinien, puis que ce domaine se sépare en deux domaines distincts. Ces deux domaines sont dynamiques, et leurs changements suivent l’acti- vation des gèneshox qu’ils contiennent. Un autre exemple frappant se trouve dans [41]. Dans cet article, les auteurs s’intéressent au développement des neurones chez la souris, qui se déroule schématiquement en trois phases. Les cellules souches se différencient en progéniteurs neuronaux, qui se différencient eux-mêmes en neu- rones. Les auteurs ont observé des changements dans l’organisation de la chroma- tine entre ces trois types cellulaires. Parmi ces changements, ils ont noté l’insulation des régions inactives et la création de contacts entreenhancers et gènes spécifiques des neurones. Ces deux résultats touchent au développement, dont on sait que les mécanismes sont très conservés au cours de l’évolution. Il semble donc raisonnable de considérer que ces structures spécifiques ont été sélectionnées.
De plus, ces zones de contacts peuvent être conservées entre espèces ([56]). Cela laisse penser que leurs fonctions biologiques sont elles-mêmes conservées, de la même manière que la séquence d’un gène est sélectionnée pour les effets biologiques qu’elle apporte.
Au vu de ces différents faits, il nous est apparu possible que la structure des chro- mosomes soit également soumise à une pression de sélection, et donc évolue. Si cela est le cas, un signal phylogénétique devrait être présent dans cette structure.
Cette question ne semble pas avoir été posée auparavant. Elle est pourtant très intéressante car elle permet d’ouvrir tout un champ d’étude. En effet, si la structure de
la chromatine porte un signal phylogénétique, alors il devient possible de s’interroger sur les mécanismes en œuvre lors de la sélection, ou sur la possibilité de reconstruire l’état ancestral de cette structure. Par la suite, il serait même possible de comparer l’évolution de la séquence et celle de la structure de la chromatine.
Dans cette optique, il nous est apparu intéressant d’utiliser les résultats des expé- riences de Hi-C afin de définir une distance entre génomes. Cela est présenté en partie3.1. La partie3.2discute de la mise en œuvre nécessaire à l’application de cette distance (données, normalisation, etc.) et des contrôles mis en place. La partie3.3 présente les résultats des contrôles et l’application de la distance. Enfin, la partie3.4 clôturera ce chapitre par un bilan des résultats et la présentation d’idées alternatives et non testées.