Au cours de ce projet de thèse, différentes réactions catalysées par les métaux de transition ont été étudiées pour la fonctionnalisation ainsi que pour la formation d’hétérocycles azotés.
Dans le premier chapitre, l’étude de la réaction de N-cyclopropylation de divers substrats azotés par l’acide cyclopropylboronique dans des conditions de Chan-Lam a permis de développer une méthode efficace et générale pour la synthèse de composés N-cyclopropylés. Les conditions opératoires obtenues sont douces et offrent une grande tolérance fonctionnelle. De plus, les réactifs sont disponibles commercialement, rendant cette méthode facile à mettre en œuvre. Grâce à cette réaction, de nombreux susbtrats tels que des azoles, des amides, des sulfonamides, des anilines ainsi que des amines ont pu être N-cyclopropylés avec des rendements allant de bons à excellents (Schéma 162). Cette réaction facilite l’accès aux analogues N-cyclopropylés afin de permettre leur évaluation lors d’étude de relations structure-activité.
Schéma 162 : N-cyclopropylation de composés azotés.
Le deuxième chapitre de ce manuscrit a été consacré à l’étude d’une nouvelle séquence réactionnelle permettant la N-arylation d’amidines suivie de la cyclisation de celles-ci en benzimidazoles.
Un même système catalytique, faisant intervenir des réactifs peu coûteux comme l’acétate de cuivre et le pivaloate de sodium, permet de catalyser dans un premier temps la réaction de N-arylation de type Chan-Lam puis la formation de benzimidazoles via la fonctionnalisation d’une liaison C-H (Schéma 163).
154 Cette séquence réactionnelle monotope offre une nouvelle approche pour la synthèse d’amidines N-arylés ainsi que pour la synthèse de benzimidazoles. Des études sont actuellement en cours au laboratoire afin d’évaluer tout le potentiel de cette réaction.
Le troisième chapitre a été consacré au développement d’une méthode de synthèse de N-H pyrroles poly-fonctionnalisés à partir de 2-bromoallylamines et de dérivés carbonylés catalysée par du palladium.
Grâce un procédé monotope faisant intervenir la formation in situ d’énaminones catalysées par le bromure d’indium (III) suivi d’une réaction d’hétéroannélation catalysées au palladium divers N-H pyrroles poly-fonctionnalisés ont pu être obtenus avec des rendements allant jusqu’à 88%.
Schéma 164 : Synthèse de N-H pyrroles pallado-catalysée à partir de 2-bromoallylamines.
A partir de réactifs commerciaux ou facilement synthétisables, cette méthode permet un accès rapide à de nombreux pyrroles, qui sont des motifs abondants au sein de principes biologiquement actifs d’origine naturelle ou purement synthétique.
La dernière partie de ce manuscrit concerne l’étude de la synthèse totale de la (-)-norsuavéoline.
Schéma 165
L’approche synthétique originale et modulable du laboratoire repose sur la formation tardive du noyau indolique par une réaction d’hétéroannélation catalysée au palladium, elle pourrait permettre un accès à la (-)-norsuavéoline et à ses analogues substitués sur le noyau indolique. La synthèse a pu être menée jusqu'à la formation du composé IV-52.
155 Schéma 166
Malheureusement, quelques soient les stratégies employées afin d’obtenir l’aldéhyde, indispensable pour la formation de l’indole par hétéroannélation, elles se sont avérées infructueuses. En raison de la grande nucléophilie du carbone en alpha de l’amide, celui-ci vient piéger l’aldéhyde sous la forme d’un β-hydroxyamide (Schéma 167).
Schéma 167
Toutefois, de nouvelles approches faisant intervenir la protection précoce du carbone en alpha de l’amide nous permettent d’envisager l’obtention de l’aldéhyde afin de pouvoir terminer la synthèse de la (-)-norsuavéoline.
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Partie expérimentale
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General informations
Analysis
Proton NMR (1H NMR) spectra were recorded at 500 MHz on a Bruker AC-500 spectrometer or at 300 MHz on a Bruker AC-300 spectrometer. Carbon NMR (13C) spectra were similarly recorded at 125 or 75.5 MHz, using a broadband decoupled mode with the multiplicities obtained using a JMOD or DEPT sequence. Chemical shifts (δ) are reported in parts per million (ppm) relative to residual proton signals in CDCl3 (δ = 7.26, 77.16), CD3OD (δ = 3.31, 49.00), acetone-d6 (δ = 2.09, 30.6, 205.9) and DMSO-d6 (δ = 2.50, 39.52). Coupling constants (J) are reported in Hertz (Hz) and refer to apparent multiplicities. The following abbreviations are used for the multiplicities: s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, qu: quintet, sex: sextuplet, sept: septuplet, m: multiplet, bs: broad singlet. Melting points (m.p.) were recorded using Büchi B-540 melting point apparatus and are uncorrected. Optical rotations were measured on a Jasco P-1010 polarimeter using 10 cm cells and the sodium D line (589 nm), at 25°C, in the solvent and at concentration indicated.
Infrared spectra were recorded on a Perkin Elmer Spectrum BX FT-IR spectrometer.
Mass spectra were obtained either from an AEI MS-9 using positive or negative electron spray (ES+ or ES–), or from a MALDI-TOF type of instrument for the high resolution mass spectra (HRMS).
Elemental analyses were performed on CHN 2400 Perkin-Elmer analysers (carbon, hydrogen, nitrogen).
Chromatography
Thin layer chromatography (TLC) was carried out on aluminium support plates SDS Silicagel 60 F254. Visualization was achieved under a UVP mineral light UVGL-58 lamp.
Flash chromatography was performed using SDS silicagel 60 (35-70 μm).
Preparative thin layer chromatography was carried out on 20 x 20 cm glass support plates with a layer thickness of 0.25 mm or 0.5 mm (SDS Silicagel 60 F254).
Reaction conditions
All reactions requiring anhydrous conditions were performed in flame- or oven-dried apparatus under an argon atmosphere.
Microwave experiments were conducted using a Discover microwave reactor from CEM.
Reagents and solvents
All reagents were obtained from commercial suppliers unless otherwise stated.
When necessary, organic solvents were routinely dried and/or distilled prior to use and stored over molecular sieves under argon. Other solvents were dried by distillation:
160 Et2O, 1,4-dioxanne and THF from sodium/benzophenone.
MeOH from Mg/I2
Et3N from potassium hydroxide.
DMF and DMSO from calcium hydride under reduced pressure and stored on activated molecular sieves (4Å).
When needed, solvents were degassed using freeze-drying. Liquid aldehydes, amines were distilled prior to use. DMAP and DABCO were sublimated prior to use.
Ethylmagnesium bromide was titrated prior to use with menthol in distilled THF using 1,10-phenanthroline as indicator.
Atom numbering
Atom numbering used for the analysis of NMR spectra is arbitrary and is given on the drawing of the molecules.
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