A evidência da eficácia da quimioprofilaxia ou terapêutica preventiva de contatos TB-MR, quando infetados, é escassa. O tratamento preventivo só deve ser considerado por um médico especializado na área após exclusão adequada de doença ativa e quando se verificam as seguintes condições: um fármaco com atividade bactericida está disponível no padrão de sensibilidade da cultura de M. tuberculosis do caso índice; o risco de TB-MR no contato supera o risco de eventos adversos; e pode ser fornecido apoio para monitorizar os eventos adversos e garantir a adesão [7].
Se a quimioprofilaxia ou o tratamento preventivo forem considerados, o regime de fármacos é ditado pelo padrão de resistência do caso índice. Não há dados que definam a duração mínima da terapêutica preventiva ou se é seguro dar um fármaco como monoterapia. Por isso, até que dados adicionais estejam disponíveis, a monoterapia pode ser desaconselhável e deve ser dada uma combinação de pelo menos dois fármacos aos quais a estirpe de M. tuberculosis seja suscetível, sendo pelo menos um destes fármacos bactericida [7].
A quimioprofilaxia pode ser descontinuada se, com base numa análise posterior, a infeção se revelar improvável [7].
Um estudo realizado por Fox et al [59] analisou os potenciais efeitos benéficos e prejudiciais da quimioprofilaxia com fluoroquinolonas. O modelo previu que a profilaxia com fluoroquinolonas seria altamente rentável, reduzindo a mortalidade e a incidência de TB-MR, bem como os custos associados aos cuidados de saúde. Como expectável, o modelo também previu que haveria uma diminuição da TB resistente a fluoroquinolonas, dado que os casos de doença ativa seriam prevenidos. Embora este modelo não considere algumas das complexidades associadas à implementação de terapêuticas preventivas, nem tenha em conta a potencial toxicidade a ela associada,
35 constitui uma evidência que poderia ser usada para suportar o aumento da utilização da terapêutica preventiva para situações de alto risco de TB-MR.
Quando a terapêutica preventiva não é uma opção, ou os riscos superam os benefícios, os contatos e os seus médicos de clínica geral devem ser educados sobre os riscos de progressão para TB. O acompanhamento periódico temporário pode ser considerado, mas o acesso fácil a uma clínica especializada em TB, no caso de aparecimento dos sintomas, é de maior importância [7].
36
10.
Perspetivas futuras
Uma melhor compreensão dos mecanismos de resistência de M. tuberculosis aos fármacos irá ajudar no desenvolvimento de testes moleculares mais confiáveis e aumentar a eficácia do tratamento [10].
Em comparação com os progressos realizados no desenvolvimento de novos fármacos antituberculosos nos últimos 5 anos, a descoberta de biomarcadores da TB tem sido comparativamente lenta. De fato, há uma necessidade urgente de biomarcadores para um diagnóstico preciso, para avaliar a carga de M. tuberculosis na expetoração, para definir a atividade da doença TB e para prever a cura, recidiva ou progressão adicional [31].
Os fracos resultados do tratamento da TB-MR destacam a necessidade urgente de desenvolvimento de novos fármacos antituberculosos, regimes de tratamento, e outras abordagens de tratamento adjuvante para melhorar os resultados do tratamento [37].
Na ausência de uma vacina preventiva, ferramentas de diagnóstico mais eficazes e novas intervenções terapêuticas, o controlo da TB-MR será extremamente difícil [7]. Os esforços para reduzir o tempo necessário para o diagnóstico devem ocorrer em conjunto com medidas que minimizem o atraso organizacional em garantir um rápido início do tratamento [56]. Um passo crítico será o tratamento da TB na sua origem, diminuindo a sua transmissão ao assegurar que os doentes com doença ativa são rapidamente identificados, investigados e tratados com os fármacos corretos, para o qual a estirpe de
M. tuberculosis causadora da doença seja sensível. Além disso, será importante
melhorar a adesão dos doentes aos fármacos antituberculosos e tomar medidas para diminuir a probabilidade de os doentes serem perdidos durante o seguimento. Isto deve incluir a garantia de que os doentes com TB têm acesso a fármacos e testes laboratoriais gratuitos. Tal exigirá um investimento financeiro significativo nos sistemas de saúde locais. Além disso, os novos fármacos que estão atualmente em desenvolvimento precisam, não apenas de ser eficazes, mas também efetivos, de modo que as implicações financeiras do tratamento da TB não criem uma barreira para os países em desenvolvimento. Existe ainda necessidade de uma maior oferta de serviços de cuidados paliativos no contexto da TB-MR. A prestação de serviços de cuidados integrados será imperativa para travar a propagação da doença e todos os determinantes sociais precisam de ser abordados [29].
37
11.
Conclusão
O surgimento de estirpes de M. tuberculosis multirresistentes tem vindo a ameaçar o controlo global da tuberculose, especialmente na região europeia, onde estão situados 9 dos 30 países com níveis mais elevados de TB-MR no mundo e onde, na última década, a proporção de casos de TB-MR triplicou entre os casos previamente tratados e aumentou cinco vezes entre os novos casos.
A crescente proporção de TB-MR entre os novos doentes sugere transmissão ativa, sendo o risco de transmissão especialmente alto em instituições, possivelmente devido a medidas insuficientes de controlo da infeção e prevenção da transmissão.
A melhor forma de prevenir a transmissão de M. tuberculosis é o diagnóstico imediato e o início de um tratamento eficaz, sendo que o prolongamento do tempo até à confirmação do diagnóstico e ao início do tratamento predispõe a consequências desfavoráveis para a saúde do doente e para a saúde pública.
A confirmação diagnóstica da TB e da resistência aos fármacos é essencial para assegurar que os doentes com TB-MR são corretamente diagnosticados e têm acesso ao tratamento apropriado o mais rapidamente possível. Globalmente, a principal barreira ao diagnóstico é a falta de acesso ao TSA e a primeira barreira ao tratamento são as restrições de diagnóstico. Portanto, esforços para incrementar a disponibilidade do TSA devem ser o primeiro passo para melhorar o tratamento. Além disso, assim que o diagnóstico tenha sido estabelecido, é fundamental garantir o acesso a um programa de tratamento de qualidade garantida.
O diagnóstico da TB-MR baseia-se na deteção in vitro da resistência à rifampicina e à isoniazida de M. tuberculosis utilizando métodos fenotípicos ou métodos genotípicos, tendo estes últimos como principal vantagem o rápido tempo de resposta.
O longo tempo de espera até obtenção dos resultados do TSA, especialmente se utilizados os métodos de diagnóstico convencionais, leva a que haja o risco de doentes estarem a ser tratados com fármacos incorretos nesse intervalo de tempo, permitindo assim uma maior propagação de estirpes resistentes aos fármacos e a promoção da seleção de linhagens com maior resistência, pelo que o rápido diagnóstico pode melhorar o prognóstico e evitar a emergência e propagação de maior resistência.
Entre os diversos fatores de risco para resistência, o tratamento prévio para a TB com duração superior a 1 mês é o mais importante, facilitando a seleção e transmissão de estirpes resistentes de M. tuberculosis.
38 Os doentes infetados pelo VIH têm maior probabilidade de terem TB-MR do que os doentes não infetados pelo VIH, mas esta associação não é estatisticamente significativa. Contudo, existe forte evidência de que as pessoas infetadas pelo VIH com TB-MR têm taxas de mortalidade mais altas.
O tratamento da TB-MR com as terapêuticas antituberculosas atualmente disponíveis é extremamente complexo para os sistemas médicos, sociais e de saúde pública, sendo longo e afetado por uma elevada frequência de eventos adversos farmacológicos, adesão subótima, baixas taxas de sucesso e custos elevados (custando 70 vezes mais do que o tratamento da TB pan-suscetível).
Os países com acesso a TSA de segunda linha, de qualidade assegurada, são suscetíveis de oferecer um regime individualizado de acordo com o padrão de resistência do doente. O uso de esquemas padronizados, na ausência de informações completas sobre o TSA, expõe o doente ao risco de falha do tratamento e morte, e favorece o desenvolvimento de resistências adicionais.
Recentemente foram avaliados regimes de tratamento mais curtos, com duração inferior a 12 meses, baseados numa combinação de fármacos eficazes de segunda linha, que mostraram resultados muito promissores. Uma redução significativa dos custos e uma maior taxa de adesão dos doentes aos cuidados de saúde estão entre as principais vantagens destes regimes. A gestão correta desses regimes é crucial para não promover a seleção de outras resistências.
A necessidade de melhorar o tratamento da TB-MR tem levado a um aumento do investimento na investigação de novos fármacos. Recentemente, dois novos fármacos, bedaquilina e delamanid, foram aprovados para o tratamento da TB-MR. Além disso, verifica-se um interesse renovado em fármacos que foram desenvolvidos para tratar outras doenças infeciosas e recentemente reutilizados na TB-MR.
Apesar de tudo, o tratamento da TB-MR continua a ser insatisfatório, com uma taxa de sucesso do tratamento de cerca de 50%, esperando-se que o desenvolvimento de novos fármacos e de regimes mais curtos melhore a probabilidade de cura destes doentes.
Como adjuvante da terapêutica farmacológica, a resseção pulmonar parcial eletiva deve ser considerada se a terapêutica farmacológica por si só não puder garantir a cura e quando se cumprirem critérios específicos. Além disso, deve ser fornecido suporte nutricional a todos os doentes com TB-MR.
39
12.
Agradecimentos
Não poderia terminar este trabalho sem agradecer àqueles que colaboraram na sua concretização, entre os quais realço a Dra. Paula Monteiro, orientadora sempre disponível no acompanhamento da elaboração do presente trabalho, e o Dr. Carlos Gomes, que gentilmente me cedeu os dados sobre a TB-MR no Departamento de Infeciologia Respiratória do HPV.
40
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45
Anexos
Anexo I
O presente anexo inclui os dados sobre os casos de TB-MR internados entre 2010 e 2015 no Departamento de Infeciologia Respiratória do Hospital Pulido Valente e discutidos na seção 3.3 do presente trabalho.
Os casos foram ordenados consoante a data de alta do internamento mais recente, tendo sido ocultados os códigos de internamento, do processo clínico e a data de alta (apenas sendo mencionado o ano), de forma a minimizar a informação clínica divulgada. Foram ainda excluídos outros dados, nomeadamente profissão, hábitos tabágicos, outros diagnósticos (além da tuberculose), reações adversas, categorias de risco e número de CD4 (no caso dos doentes VIH+), por serem considerados de importância limitada para a análise em questão.
Segue-se a descrição dos códigos necessários à interpretação da tabela - alguns dos quais utilizados no Departamento de Infeciologia do HPV e outros criados no contexto do atual trabalho.
Códigos e respetiva descrição:
Sexo M masculino F feminino Raça C caucasiana N negra Estado à saída M Melhorado ME Mesmo estado P Piorado F Falecido
Imigrante, antecedentes de TB, internamentos anteriores por TB, infeção VIH-SIDA
S sim