VIH-1 PAR LE CORÉCEPTEUR CXCR4 PAR LES DÉRIVÉS PEPTIDIQUES DE CXCR
7 CONCLUSION & PERSPECTIVES
CXCR4 présentant la capacité d’inhiber l’activité coréceptrice d’entrée rétrovirale du récepteur sans interférer avec ses fonctions naturelles.
Les dérivés peptidiques mimant des portions de CXCR4 et de son ligand naturel le SDF-1 ont montré une activité inhibitrice d’entrée rétrovirale (de l’ordre du μM). Les peptides dérivés de CXCR4 ne montrent pas de sélectivité envers le récepteur hormis le peptide VANWYFGNFLCK. L’investigation de ce peptide devra dans l’avenir passer par des étapes de réductions de taille ainsi que des substitutions de résidus afin d’augmenter le pouvoir antivirale de la molécule. Des difficultés techniques relatives au solvant utilisé ne nous ont pas permis d’établir l’effet des peptides sur une des fonctions naturelles de CXCR4, l’induction de la migration cellulaire en réponse au SDF-1. Bien que le projet mettant en jeu ces peptides n’ait pas été poursuivi dans notre laboratoire, il est tout du moins envisageable de continuer l’investigation dans l’avenir. Les peptides dérivés du SDF-1 pourraient notamment servir de base au développement des inhibiteurs de faibles poids moléculaire allostériques répondant aux critères recherchés. Il faudrait également ici continuer les étapes de réductions et de substitutions en résidus du peptide initiale L5H afin d’augmenter le pouvoir antiviral de la molécule.
Les dérivés du T140, puissant inhibiteur de CXCR4 de faible poids moléculaire, représentent l’intérêt majeur de cette étude puisque certains d’entre eux, les dérivés 7 et 14 ont montré un profil allostérique. Ces dérivés présentent en effet la capacité d’inhiber l’entrée rétrovirale via CXCR4 tout en permettant à la chimiokine SDF-1 de se lier au récepteur. Malheureusement, les dérivés 7 et 14 (ainsi que les autres dérivés du T140) ont montré une inhibition d’une fonction naturelle essentielle de CXCR4 : celle d’induire la migration cellulaire. La recherche d’inhibiteurs allostériques de CXCR4 présentant une forte activité antivirale et faible activité anti-chimiotactique demeure activement poursuivie dans notre laboratoire.
Les différences d’activité antivirales et anti-chimiotactiques des dérivés du T140 pourraient s’expliquer par des différences d’affinité pour CXCR4. Les affinités différentes devraient être confirmées par des expériences de liaison au récepteur de compétition homologue en dose réponse. Il serait également utile de vérifier si les inhibiteurs se lient sur des sites identiques ou distincts en réalisant des expériences de liaison au récepteur en présence simultanée de deux inhibiteurs et d’évaluer leur coopérativité de liaison. Il s’agirait dans un second temps de caractériser les résidus de CXCR4 nécessaires à la liaison des différents dérivés par des expériences d’infection mettant en jeu les mutants du récepteur (tel que réalisé pour le T140). Il serait également nécessaire de vérifier la sélectivité de la liaison des dérivés du T140 envers CXCR4 puisqu’il a été montré récemment dans notre laboratoire que le T140 se liait au récepteur CXCR7 en induisant sur ce dernier une signalisation.
Bien que les dérivés allostériques 7 et 14 inhibent la migration cellulaire induite par le SDF-1, il se pourrait que les signalisations du récepteur ne soient pas toutes bloquées. Il s’agirait d’investiguer l’effet de la liaison simultanée d’une part du dérivé 7 avec le SDF-1 et d’autre part du dérivé 14 avec le SDF-1 sur plusieurs tests fonctionnels de signalisation cellulaire.
Il faudrait confirmer l’hypothèse que l’effet antiviral des dérivés du T140 est du a une stabilisation conformationnelle de CXCR4. L’effet des dérivés du T140 sur la conformation de CXCR4 devra être évalué par test de BRET, comme décrit pour le T140 par Percherancier & al.[67].
Les inhibiteurs allostériques mis au point démontrent nonobstant un intérêt non négligeable puisqu’ils pourraient servir de puissants outils dans la recherche de thérapies anticancéreuses visant le blocage de la diffusion métastatique induite par l’axe CXCR4/SDF-1. Une perspective stimulante serait d’étudier l’effet des
la santé humaine des effets inhérents au mécanisme d’action de ce type d’inhibiteur, tel que le relarguage des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse dans la circulation. Dans le cas d’absence d’effet néfaste démontré sur le court terme, on pourrait alors envisager d’utiliser ce type d’inhibiteurs dans la période séparant le diagnostique et l’ablation tumorale ou mammaire chez des patients atteints du cancer du sein par exemple.
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