Conception des complexes

Les lanthanides sont des acides de Lewis, d’après la classification de Pearson [16]. Ils auront donc tendance à se lier à des groupements fonctionnels donneurs (azote et/ou oxygène). Les amides, carboxylates ou les dérivés b-dicétonates sont des bases de Lewis permettant la formation de complexes de lanthanide.

Certains chélates ne sont pas des chromophores, comme par exemple, les macrocycles de type DOTA. Le lanthanide ayant un faible coefficient d’absorption, il est nécessaire de lui associer un chromophore organique absorbant suffisamment de lumière et efficace pour le transfert d’énergie. Ces chélates doivent donc être couplés à d’autres molécules organiques servant de chromophores et de sensibilisateurs de Ln(III).

Il existe des molécules capable à la fois de chélater le lanthanide et de le sensibiliser. Les chélates chromophoriques les plus étudiés pour la sensibilisation des lanthanides sont des ligands N-hétérocycliques, dérivés de pyridine, bipyridine, benzimidazole, hydroquinoline etc… De plus, ces chromophores sont adaptés pour saturer la sphère de coordination du lanthanide, afin de s’affranchir des désactivations vibrationnelles.

Dans cette partie, seuls certains exemples de ligands chélatants, chromophoriques ou non, seront présentés [17].

1. Unités chélatantes

Des ligands polyaminocarboxylates linéaires tels que les dérivés DTPA et TTHA (Figure I - 12) sont aussi connus pour être des chélatant des cations lanthanides.

Figure I - 12 : Unités chélatantes linéaires DTPA et TTHA

Ces dérivés possèdent des constantes de stabilité forte et un nombre de coordination allant jusqu’à huit. Selvin et al. ont montré qu’il était possible de sensibiliser un terbium et un europium par le même ligand polyaminocarboxylate fonctionnalisé par un chromophore organique [18]. Les complexes obtenus sont luminescents, solubles dans l’eau et présentent des temps de vie de l’ordre de la milliseconde.

Le groupe de Pikramenou a décrit un complexe hétéro trimétallique à base de néodyme et platine [19]. Ce système combine un ligand DTPA pour la chélation du lanthanide et deux unités terpyridine pour la coordination du platine (Figure I - 13). Cette structure en « hairpin » présente les deux unités terpyridine du même côté, et peut s’intercaler dans l’ADN. Suite à l’excitation des terpyridines Pt2+ à 515 nm, le complexe réémet une luminescence à 1060 nm correspondant à la bande d’émission spécifique du Nd3+.

Les macrocyles de type DOTA et dérivés (Figure I - 14) sont largement étudiés pour la chélation du Gd3+ et leur application en tant qu’agents de contrastes. La majorité d’entre eux sont octadentates ce qui permet à une molécule d’eau de s’insérer dans la sphère de coordination. Les macrocyles offrent un gain de stabilité par rapport aux chélates linéaires.

Figure I - 14 : Différents dérivés macrocycliques

Le DOTAREM® est actuellement le complexe de gadolinium le plus utilisé en imagerie médicale. Sa stabilité et sa relaxivité importante font de ce composé un agent de contraste de choix pour des applications en IRM.

Le groupe de Mazzanti a proposé un TACN substitué par des dérivés hydroxyquinolates [22]. Le tripode mononucléaire est soluble dans l’eau. Les études spectroscopiques montrent la sensibilisation de lanthanides émettant dans le proche infrarouge (Nd3+, Er3+ et Yb3+). Malheureusement, ce type de ligand nécessite une excitation en UV.

Récemment, le groupe de Maury a proposé une structure à base de Tb3+ composée d’un cycle TACN et de trois dérivés picoliniques [23]. Un autre complexe à base d’europium décrit auparavant par la même équipe, utilise la même unité coordinante mais présente des fonctionnalisations différentes sur les dérivés picoliniques [24]. Ce système a été développé pour l’imagerie biphotonique et permet une excitation du complexe à une longueur d’onde plus basse en énergie (technique non détaillée dans ce manuscrit).

2. Chélates chromophoriques

Le plus simple des chromophores organiques chélatant est le picolinate. Les dérivés de l’acide dipicolinique (H2dpa) (Figure I - 15) (dpa = acide 2,6-pyridinedicarboxylique) sont

réputés pour sensibiliser les Ln3+. Ce ligand tridentate permet la formation de complexe mononucléaire stable grâce à la présence de trois unités capables de coordiner neuf fois le lanthanide (Ln : dpa = 1 : 3). [20, 25,26,27,28]

Figure I - 15 : H2dpa et un de ses dérivé

Les différents complexes formés à partir des dérivés H2dpa ont montré des propriétés

D’autres ligands tels que des bipyridines (bipy) et terpyridine (terpy) sont étudiés [29]. Ces ligands bi et tridentate sont connus pour sensibiliser les lanthanides émettant dans le visible (Figure I - 16).

Lehn et al. ont synthétisé un ligand de type cryptate à base de trois bipyridine [30]. Ce ligand permet la formation d’un complexe stable et offre un bon transfert d’énergie capable de sensibiliser l’europium. Un composé similaire à base de terbium (Lumi4®-Tb) a été développé dans le groupe de K. Raymond à Berkeley. Ils sont commercialisés chez Cisbio assays comme sondes luminescentes. Grâce à leurs temps de vie longs, ces complexes sont utilisés pour des applications en TR-FRET (Time-Resolved Förster Resonance Energy Transfer).

Figure I - 16 : a) Cryptate composé de bipyridine, b) terpyridine, c) dérivé benzimidazole et d) dérivé terpyridine

Bünzli et ses collaborateurs ont décrit des systèmes luminescents à base de dérivés terpyridines [Ln(terpy)3]3+ efficaces [31]. Ils ont démontré que la substitution des

terpyridines par des groupements électro donneurs (éthyle ou t-butyle) pouvait influencer le transfert inter système et améliorer les rendements quantiques des complexes. Ces systèmes ont par ailleurs une préférence pour les lanthanides plus lourds. L’extension de la pyridine terminale par un groupement benzimidazole change les propriétés de coordination