Composition chimique du genre Knema

Les études phytochimiques des Myristicaceae ont mis en évidence la présence de composés de type stilbène, lignane, chalcone, dihydrochalcone, flavonoïde et de nombreux composés phénoliques. Le genre Knema se caractérise par la présence fréquente des acides anacardiques (39), des acylrésorcinols (40), des alkylphénols (41) et des acétophénones (42).

Acides anacardiques (39) Acylrésorcinols (40)

Alkylphénols (41) Acétophénones (42)

Le substituant R se présente sous la forme d'une chaîne aliphatique plus ou moins longue, avec ou sans insaturation et qui peut porter un cycle aromatique en position terminale.

Ces différents types de composés font partie de la grande classe des lipides phénoliques. Il est rare qu'un seul type soit produit par la plante, mais ce sont plutôt de nombreux analogues, appartenant à différents types, qui sont généralement isolés d'un même extrait. Ces composés ont été isolés dans de nombreux organismes tels que les plantes, les champignons et les bactéries. Dans les plantes, ils ont un rôle de défense.120 La

biosynthèse des lipides phénoliques a été étudiée grâce à des marquages au 14C ou au 13C

détectés ensuite par RMN.99,121 Il est admis que les biosynthèses de ces composés sont très similaires. Plusieurs unités malonyl-coenzyme A (malonyl-CoA) sont ajoutées à une unité de base ou starter (acétyl-S-CoA, acide gras-CoA, malonamido-S-CoA etc.), la molécule                                                                                                                

120 Kiat, T. S., et al.; Bioorgan. Med. Chem. Lett. (2006); 16; 3337-3340.

121 Schultz, D. J., et al.; J. Agric. Food Chem. (2006); 54; 7522-7529.

O OH HO R _R O OH OH OH R ^O HO R OH

ainsi formée se cyclise et subit d'autres transformations.99 La diversité structurale résulte directement du nombre d'acétate du précurseur, du mode de cyclisation, de l'identité du starter et des transformations secondaires éventuelles : oxydations, réductions, alkylations, réarrangements, ouvertures de cycles, osylations.99

Dans le cas des acide anacardiques et des alkylrésorcinols, ces étapes sont catalysées par des enzymes, une polycétide synthase de type III (PKS III) et une réductase (cf. Figure 48).121,122

Figure 48 : Exemple de la biosynthèse des acides anacardiques et des alkyphénols, les enzymes sont indiquées en bleu (—) et les réactions en noir (—).121

A l'heure actuelle, les lipides phénoliques sont toujours très étudiés pour leurs activités biologiques et pour leur intérêt en chimie.123 Les lipides phénoliques sont amphiphiles, ils peuvent s'incorporer aux membranes cellulaires et ainsi modifier les caractéristiques bio-physiques des membranes.124 Ils perturbent la fluidité des membranes                                                                                                                

122 Austin, M. B. and Noel, J. P.; Nat. Prod. Rep. (2003); 20; 79-110.

123 Deb Majumdar, I., et al.; Biochem. Bioph. Res. Co. (2011); 416; 397-402.

124 Stasiuk, M. and Kozubek, A.; Cell Mol Life Sci (2010); 67; 841-860.

S O CoA O S O O O CoA HO O S O CoA 3 x CO2 3 x R OH HO O OH R PKS type III Réductase Décarboxylation Cyclisation Réduction Aromatisation PKS type III

ainsi que leur charge électrique en surface. Ils peuvent être utilisés comme sonde fluorescente puisque certaines molécules présentent une fluorescence intrinsèque.124 Ils ont la capacité de former des micelles ou agrégats.124 Ils possèdent également des activités antioxydante, cytotoxique et anti-microbienne.124 De plus, certains de ces dérivés augmentent l’activité anti-tumorale de la bléomycine et du cisplatine et l’apoptose induite par des agents de chimiothérapie et le facteur de nécrose tumorale.124 Il a également été démontré que certains composés affecteraient l’activité et la structure des protéines telles que l’acétylcholinestérase et les histone-acétyltransférases.124 Bien que ces composés présentent des activités biologiques diverses, elles sont généralement non spécifiques et souvent liées à leur nature phénolique et amphiphile.124

D'autres familles botaniques contiennent des lipides phénoliques telles que les Anacardiaceae, les Ginkgoaceae, les Geraniaceae... La résine phénolique ou baume de cajou, connue sous le nom de Cashew Nut Shell Liquid en anglais, contenue dans la coque de la noix de cajou, fruit de l’anacardier (Anacardium occidentale) est composée à 90 % d’acide anacardique et 10 % de cardol. Le cardanol, un des sous-produits de l’industrie du cajou, est obtenu à partir de l’acide anacardique. Il est utilisé pour la fabrication d’encres, de vernis de protection, d’insecticides ou dans l’industrie automobile.

Bon nombre d'espèces du genre Knema produisent également des composés fréquemment retrouvés dans le règne végétal tels que les lignanes (43),111 les stilbènes (44)125

et les flavonoïdes (45).117

(43)111

Les lignanes sont des dimères de phénylpropanoïdes. Ils présentent de nombreuses activités biologiques comme les activités anti-­‐tumorale, anti-­‐mitotique, anti-­‐virale… 126 Ils sont classés en fonction de la façon dont sont incorporés les atomes d’oxygènes dans le squelette et le motif de cyclisation.127

Les lignanes sont retrouvés en quantité importante au niveau du duramen chez les arbres.  

125 Gonzaléz, M. J. T. G., et al.; Phytochemistry (1993); 32; 433-438.

126 Chaurasia, O., et al.; Indian J. Tradit. Know. (2012); 11; 234-241.

127 Bohlmann, F. and Abraham, W.-R.; Phytochemistry (1979); 18; 1754-1756.

MeO MeO

OMe OMe

(44)125

Les stilbènes sont des composés phénoliques de faible poids moléculaire et font partie des phytoalexines. Ils possèdent diverses activités biologiques telles que des activités anti-­‐bactérienne, anti-­‐fongique, anti-­‐tumorale, cardioprotectrice etc.128  

(+)-Myristinine A (45)117

Les flavanoïdes sont des composés phénoliques présentant deux cycles aromatiques séparés par trois

carbones formant souvent un hétérocycle oxygéné.129

Leurs activités sont diverses (­‐oxydante, anti-inflammatoire, anti-­‐bactérienne, anti-­‐cancéreuse, anti-­‐ virale etc.) et sont structure−dépendante.129 L’activité d’une molécule va dépendre de son degré de polymérisation et d’hydroxylation, de la nature des substituants…129  

L’étude chimique de l’extrait acétate éthyle des écorces et tiges de K. hookeriana n’avait jamais été réalisée. D’autre part, si beaucoup de composés phénoliques ont été isolés du genre Knema et qu’ils présentent de nombreuses activités biologiques, leur potentiel inhibiteur des protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1 n’a jamais été évalué.

Cependant, la grande diversité et le nombre important de molécules déjà répertoriées dans la littérature nous ont incité à identifier les produits majoritaires par "déréplication" pour commencer.

128 Chinembiri, T., et al.; Molecules (2014); 19; 11679-11721.

129 Colegate, S. M. and Molyneux, R. J.; Bioactive Natural Products : Detection, Isolation, and Structural Determination (2008); 2nd Ed.; 508. MeO OH OH O OH OH HO HO OH O