Complexité liée au développement et à la production

4.2.1. Source biologique

Les médicaments biologiques sont caractérisés par l’utilisation d’une source biologique pour être produits. Ils sont obtenus soit par une extraction ou une purification à partir de tissus ou fluides animaux ou humains, soit par des procédés de « biotechnologie » c’est-à-dire en utilisant des organismes génétiquement modifiés pour exprimer des protéines d’intérêt thérapeutique de séquence humaine. Le système de production de la substance biologique est donc soumis à la variabilité du vivant qui induira une certaine variabilité dans le profil de qualité du produit. Les systèmes de production utilisés sont variés. On peut par exemple trouver des bactéries, des levures, des cellules de mammifères ou de végétaux (28).

En biotechnologie, le choix de l’organisme de production est déterminant pour assurer la qualité, l’efficacité et la sécurité du produit. Plusieurs paramètres sont à étudier pour choisir le système d’expression le plus adapté (liste non exhaustive) :

- Les modifications post-traductionnelles ;

- Le rendement : quantité et rapidité de production ; - Les conditions de culture : contamination et stabilité ; - L’immunogénicité ;

Page | 31 Une comparaison des différents modèles de cellules permet d’éclairer le choix (Tableau 2). Si l’on choisit de produire une protéine dont des modifications post-traductionnelles sont indispensables à l’activité pharmacologique, il conviendra de choisir un système de production capable de les effectuer. Les procaryotes n’en sont pas capables mais avant de rejeter ce modèle, il peut être utile d’étudier s’il est possible d’effectuer ces modifications ultérieurement. (24) Le fabricant doit donc adapter le choix de la source biologique afin d’utiliser le modèle le plus adéquat.

Tableau 2 : Avantages et inconvénients de l’utilisation de cellules eucaryote ou procaryote pour la production de médicaments biologiques (24)

Pour la fabrication de protéines via la technologie de l’ADN recombinant, la constitution de banques cellulaires est indispensable une fois que la source biologique a été choisie. Elles constituent la source unique et reproductible de la production du médicament. Suite à l’obtention d’un clone cellulaire ayant intégré le gène codant pour la protéine d’intérêt, une sélection des cellules exprimant la molécule et une amplification sont faites pour constituer une réserve ou banque cellulaire : la Master Cell Bank (MCB). Des échantillons de MCB sont conservés congelés dans plusieurs endroits distincts et ultra sécurisés ; leur perte conduirait à l’arrêt définitif de la production et de la commercialisation du médicament. De cette MCB sera issue la Working Cell Bank (WCB) qui sera la banque cellulaire sur laquelle on travaillera pour commencer la production industrielle. (29)

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4.2.2. Caractérisation et détermination de la qualité

La qualité pharmaceutique assure que le médicament répond à des normes prédéfinies et qu’il est adapté à l’utilisation clinique. Elle doit absolument être garantie car la non-qualité peut être dangereuse pour le patient. Elle peut apporter des problèmes de tolérance et une modification de l’activité thérapeutique (diminution d’efficacité par exemple).

A l’inverse des médicaments chimiques et malgré des analyses complexes, il n’est pas possible de caractériser et d’analyser entièrement des molécules issues d’une source biologique. La complexité de la structure d’une molécule biologique et la diversité des impuretés et des contaminants sont des exemples de frein à une caractérisation complète du produit.

La démonstration de la qualité en UE se base sur de nombreuses études lors du développement pour l’obtention de l’AMM, que ce soit pour un nouveau médicament biologique ou pour un biosimilaire. Comme le précise la directive 2001/83/CE, plusieurs méthodes combinées sont requises « la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physico-chimico-biologiques » (1). Ces études visent à fournir des informations sur, par exemple,

les propriétés physico-chimiques et immunochimiques, le profil de

pureté/impuretés/contaminants, l’activité biologique ou encore la stabilité. L’établissement de spécifications est indispensable pour garantir l’uniformité des lots. La guideline Q6B « Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological

Products » de l’International Council for Harmonisation (ICH) fournit les principes généraux sur

les spécifications dans le but d’assurer la qualité des produits biologiques. (30)

Si on prend l’exemple des impuretés et des contaminants, les impuretés peuvent être issues du procédé (milieux de culture de cellules, protéines de cellules hôtes, solvants…) ou du produit (précurseurs, produits de dégradation...). Les contaminants quant à eux, sont des substances qui ne font pas partie du procédé de fabrication et qui ont été introduites de manière accidentelle comme par exemple des espèces microbiennes. Une attention toute particulière doit être portée au

Page | 33 choix et au contrôle du procédé de fabrication afin de les éviter ou limiter. Les traces de résidus provenant de la fabrication doivent être contrôlées et ne pas dépasser les valeurs acceptables. (18) (27)

La qualité des médicaments biologiques est également rigoureusement contrôlée lors de la libération de chaque lot de production. Un ensemble approprié de méthodes d’analyse est nécessaire et leur choix doit être justifié par le fabricant. (30) Les contrôles ne reprennent pas toutes les études effectuées lors du développement et dépendent de la substance active et de la forme pharmaceutique utilisée. Ils comprennent par exemple l’étude des propriétés physico- chimiques, de l’activité biologique, de la pureté et de la stabilité. Les lots peuvent ne pas être identiques mais doivent se situer dans des normes qualité très strictes et définies au préalable.

4.2.3. Procédé de fabrication et son contrôle

Les organismes vivants sont très sensibles, même à de légères variations des procédés de fabrication. Pour avoir des produits aussi semblables que possible, il est nécessaire que les conditions de fabrication soient strictement identiques. La Figure 7 présente les différentes étapes de fabrication d’un produit biologique. Par exemple, la culture cellulaire et la fermentation sont des étapes très critiques qui conditionnent l’identité, la pureté et l’activité du produit biologique. Une quelconque modification (volontaire ou non) des paramètres à l’une de ces étapes peut avoir un impact significatif sur la culture et conduire à une variabilité de la qualité.

Page | 34 Figure 7 : Les étapes de fabrication des produits biologiques : culture cellulaire, fermentation, purification, remplissage et emballage (31)

Ainsi, tout changement dans le processus doit donc être rigoureusement analysé et contrôlé. Ces modifications sont encadrés, notamment par les guidelines Q5E « Comparability of

biotechnology/biological products subject to changes in their manufacturing process » (32) de

l’ICH et « Comparability of biotechnology-derived medicinal product after a change in the

manufacturing process : non-clinical and clinical issues » de l’EMA. Selon la nature du

changement, le risque sur la qualité sera plus ou moins élevé et les données requises seront différentes, elles peuvent aller des données analytiques aux données cliniques (Figure 8). A noter qu’en cas de changement dans le procédé de fabrication une fois l’AMM du biosimilaire obtenue, la réglementation n’exige pas une nouvelle démonstration de la similarité entre le biosimilaire et le produit de référence. (33)

Figure 8 : Nature des changements dans le procédé de fabrication, niveaux de risque et données nécessaires à l’évaluation de la comparabilité (31)

Page | 35 Dans le cas du biosimilaire comparé à son médicament de référence, des procédés de fabrication différents peuvent entraîner des variations. Cela conditionne toute la complexité des biosimilaires, qui sont « hautement similaires » à leur référence et non identique. Le dossier d’enregistrement d’AMM des biosimilaires exige des études de comparabilité afin d’étudier les conséquences des différences avec le médicament de référence sur la sécurité et l’efficacité. (34)