De acordo com o Esquema 27, observa-se que o primeiro passo consiste na formação do reagente de Grignard 122, a partir de p-bromo-tolueno (105). Nessa etapa, chamada adição ou inserção oxidativa, o grau de oxidação do magnésio aumenta de zero para 2+.
Vale notar que o mecanismo desse passo reacional não é completamente compreendido, tendo sido apresentada uma forma possível, mas talvez não muito acurada do mecanismo. O que se tem certeza é que a primeira interação ocorre entre o metal magnésio e o átomo de halogênio.
O segundo passo consiste num ataque nucleofílico do par de elétrons da ligação carbono-metal ao átomo de boro, que atua como eletrófilo. Essa etapa conduz à espécie 124, que após a sucessiva perda de um de seus grupos metoxila, com paralela formação do sal MgOMeBr, dá origem ao éster borônico 106.
Em seguida, o éster borônico é hidrolisado a partir da protonação de um de seus átomos de oxigênio, seguido do ataque nucleofílico da água ao centro eletrofílico de boro, o que compreende a eliminação de uma molécula de metanol (126). Após desprotonação da espécie 127 resultante, forma-se a função ácido borônico e, considerando que a espécie 128 possui outro sítio de éster, também passível a hidrólise, conclui-se que a mesma reação pode ocorrer novamente, formando o ácido p-toluil-borônico (107).
De posse da espécie 107 e de 2-bromo-benzoato de etila (104), procedeu-se à reação de Suzuki151,152. Esse tipo de acoplamento C-C é realizado em presença de ácido borônico ou de seus ésteres, complexo de Pd0 e base, como hidróxido, bicarbonato ou carbonato. Na reação de Suzuki, o acoplamento ocorre sempre entre ácido borônico, ou seu éster, e um substrato halogenado, o que, no presente caso, conduziu à unidade bifenilênica desejada.
Sobre essa reação, é interessante destacar sua ampla aplicação, principalmente na formação de ligações arila-arila, o que quase sempre conduz a produtos com elevados rendimentos. Nesse tipo de transformação química, o paládio metálico atua como catalisador na reação entre um aril-metal ou aril-semimetal e um haleto de arila. No que diz respeito ao derivado borônico, os mais empregados são os ácidos arilborônicos, por apresentarem elevada estabilidade térmica e não reagirem com água e oxigênio do ambiente.
151 Suzuki, A. Organoboron compounds in new synthetic reactions. Pure & Appl. Chem. 1985,
57(12), 1749-1758.
152 Sato, M.; Miyaura, N.; Suzuki, A. Cross-coupling reaction of alkyl- or arylboronic acid esters with organic halides induced by thallium(I) salts and palladium-catalyst. Chem. Lett. 1989,
Quanto ao catalisador, o mais utilizado nesse tipo de reação é o tetrakis trifenilfosfino paládio (0), apesar de outros complexos, como PdCl2(PPh3)2 e Pd(OAc)2, também serem largamente empregados, tendo em vista suas estabilidades ao ar e fáceis reduções ao complexo ativo de paládio.
É interessante ressaltar também a função da base. Sabe-se que os compostos organoborados são bastante eletrofílicos e que, dessa forma, um grupo orgânico ligado a um átomo de boro torna-se um nucleófilo fraco. Assim sendo, o papel da base negativamente carregada é coordenar-se ao átomo eletrofílico de boro, aumentando a nucleofilicidade do substrato, que apresentará maior poder de ataque a um centro positivo vizinho. As bases mais amplamente empregadas nesse tipo de transformação são carbonatos de potássio ou de sódio.
O mecanismo da reação de acoplamento de Suzuki engloba três etapas distintas: adição oxidativa (I), transmetalação (II) e eliminação redutiva (III), que podem ser visualizadas no Esquema 28 a seguir.
Esquema 28. Mecanismo simplificado genérico da reação de acoplamento de Suzuki.
Na figura acima, R2X representa o substrato halogenado, R1M o derivado borônico e L, um ligante qualquer; no presente caso, trifenilfosfina.
Geralmente, a adição oxidativa (I) é a etapa lenta do processo, dependendo da reatividade do haleto de arila, que respeita a seguinte ordem: I > Br >> Cl. Essa reatividade também varia de acordo com os grupos substituintes do sistema aromático, de forma que retiradores de elétrons (como, no presente caso, CO2Et) aumentam a reatividade do substrato ao passo que doadores de elétrons diminuem essa propriedade.
A etapa II, chamada transmetalação, ainda não possui mecanismo completamente elucidado, sabendo-se que é bastante influenciada pelas condições experimentais e pelo organometálico empregado.
Por fim, na última etapa do ciclo catalítico (III), o complexo de paládio metálico é regenerado e ocorre o acoplamento C-C a partir do complexo Z, que apresenta
configuração cis. Caso a espécie Z esteja em sua forma trans, ela é primeiramente isomerizada à cis, de maneira a permitir a formação da ligação carbono-carbono final.
Após a formação do bifenilo 108, este foi submetido a uma reação de acilação de Friedel-Crafts intramolecular para gerar a cetona 109. O mecanismo dessa etapa da rota sintética é apresentado no Esquema 29.
C O EtO H+/APP C O EtO H C O EtO H C H EtO O H - H+ O EtO H - EtOH O C O O Et APP - APPOEt C O OC íon acílio O C H O - H+ - EtOH (108) (129) (119) (132) (132) (131) (109) (130) (129) (119) (109)
Esquema 29. Mecanismo da reação de Friedel-Crafts empregada na síntese de 2-metil-fluorenona (109).
A reação de conversão de um éster a uma cetona com o uso de ácido polifosfórico (APP) não possui mecanismo totalmente esclarecido, mas acredita-se que o APP atue ao mesmo tempo como ácido prótico e de Lewis153.
O mecanismo mostrado no Esquema 29 está representado em três cores diferentes, de maneira a facilitar a compreensão dos caminhos distintos possíveis para essa transformação química.
Primeiramente, 4-metil-2’-carbetóxi-bifenilo (108) pode ter seu oxigênio da ligação C=O protonado, formando a espécie 129 (em azul), estabilizada por ressonância. Com finalidade de tornar o esquema mais claro e didático, foram representadas apenas duas formas canônicas do híbrido de ressonância de 129, valendo notar, contudo, que a deslocalização da carga positiva ocorre também na região bifenilênica da espécie.
A espécie 129, por sua vez, pode sofrer um ataque intramolecular em seu carbono carboxílico. Esse passo compreende a perda de um H+, conduzindo à formação do anel de cinco membros (130). Em seguida, a espécie gerada sofre a perda de uma molécula de etanol (119) com simultânea formação da carbonila, conduzindo ao composto desejado 109.
Paralelamente, o APP, atuando como ácido de Lewis, pode ligar-se ao par de elétrons do oxigênio da etoxila do precursor 108, formando a espécie 131 (em rosa), que por sua vez, ao perder um APPOEt, dá origem ao íon acílio (132), estabilizado por ressonância. Por fim, o cátion 132, por meio de um ataque intramolecular e da perda de um próton, é ciclizado, formando o composto 2-metil-fluorenona (109).
Ainda de acordo com o Esquema 29, a espécie 129 pode perder uma molécula de etanol (119) e um próton com o ataque nucleofílico intramolecular e a formação de u a ligação π e tre o ar o o arregado positiva e te e o oxigê io ligado a ele. Essa etapa também conduz à formação do íon acílio (132), que é convertido à espécie de interesse 2-metil-fluorenona (109).
Vale notar que essa reação de formação de cetona a partir de éster com emprego de ácido polifosfórico geralmente conduz aos produtos desejados com alto rendimento, de até 99 %154. No que tange à metodologia sintética aplicada nesta etapa, o artigo utilizado como referência indica como tempo de reação apenas meia hora154; entretanto, no presente caso, foram necessárias 5,5 horas para que a reação fosse concluída, sendo possível inferir que essa diferença está possivelmente associada à reatividade dos precursores.
No passo seguinte da rota sintética apresentada no Esquema 25, reduziu-se a função cetona da fluorenona 109, conduzindo ao composto 2-metil-fluoreno (110).
Nesse tipo de reação, é muito comum utilizar hidrazina como redutor, seguindo procedimento de Wolff-Kishner155. Contudo, devido à dificuldade em adquirir hidrazina em virtude de sua elevada toxicidade e periculosidade (explosivo), adotou-se uma metodologia alternativa, descrita na literatura, em que se emprega H3PO2 e iodo em
154 Uhlig, F. Polyphosphorsäure - ein neues Cyclisierungsmittel in der präparativen organischen Chemie. Angew. Chem. – Ger. Edit. 1954, 66(15), 435-436.
155 Gruber, J.; Li, R. W. C.; Aguiar, L. H. J. M. C.; Benvenho, A. R. V.; Lessmann, R.; Hummelgen, I. A. A novel soluble poly(fluorenylenevinylene) conjugated polymer: synthesis, characterization and application to optoelectronic devices. J. Mater. Chem. 2005, 15(4), 517-522.
ácido acético na redução de cetonas diarílicas156. O Esquema 30 a seguir mostra o mecanismo dessa transformação.
2 I2+ H3PO2+ 2 HOAc 4 HI + O=P(OAc)2OH O H I / - I- O H O H O H H I / - I+ OH H H I / - I- OH2 H OH2 H - H2O H H I / - I+ 2 I++ 2 I- 2 I2 (109)