Classification des HPV

,OH[LVWHGLIIpUHQWHVFODVVLILFDWLRQVGHV+39VHORQTX¶HOOHVVRLHQWEDVpHVVXUOeur séquence génomique, leur tropisme ou leur pouvoir oncogène.

Actuellement, ce sont près de 200 types différents de papillomavirus (PV) qui sont connus, dont 170 types qui sont entièrement séquencés [36, 38]. Les PV sont de petits virus très anciens qui ont évolué en parallèle de leur hôte spécifique. En effet, ces virus infectent diverses espèces GH PDPPLIqUHV HW G¶RLVHDX[ [36]. Les PV humains (HPV) sont ceux qui ont été étudiés de la manière la plus extensive.

En 2004, sur la basHG¶DQDO\VHVSK\ORJpQpWLTXHVGXJqQHFRGDQWODSURWpLQHGHFDSVLGH/ OHV SDSLOORPDYLUXV VRQW UHJURXSpV DX VHLQ G¶XQH IDPLOOH GLVWLQFWH GH YLUXV OHV Papillomaviridae [Figure 7] [36]. Cette famille regroupe 16 genres désignés par une lettre grecque. /¶DSSDrtenance à un même genre est définie par une identité de séquence L1 supérieure à 60 %. Les genres sont VXEGLYLVpV HQ HVSqFHV HW OHV YLUXV G¶XQH PrPH HVSqFH SDUWDJHQW XQH LGHQWLWp GH VpTXHQFH comprise entre 60 et 70%. Les espèces sont elles-mêmes subdivisées en types (entre 71 et 89% G¶LGHQWLWpVRXV-W\SHVHQWUHHWG¶LGHQWLWpHWHQYDULDQWVPRLQVGHGHGLIIpUHQFH[36, 39].

/DGLYHUVLWpJpQpWLTXHGHV39V¶DFFRPSDJQHpJDOHPHQWG¶XQHGLYHUVLWpELRORJLTue.

Ainsi, ces virus, qui sont strictement épithéliotropes, infectent les épithéliums muqueux ou cutanés [39]. Les PV humains (HPV) ont longtemps été classés selon leur tropisme tissulaire et leur pouvoir oncogène. On distingue les HPV à tropisme muqueux, qui appartiennent au genre alpha, et les HPV à tropisme cutané, qui appartiennent essentiellement aux genres béta, gamma et mu [36]. Les HPV à tropisme muqueux peuvent également être classés en fonction de leur potentiel oncogène [36] :

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Figure 8 : Micrographie montrant la structure de la

FDSVLGH GH O¶+39 [Sapp et al, 2009 [40]].

Figure 9  5HSUpVHQWDWLRQ VFKpPDWLTXH GX JpQRPH G¶+39  H[HPSOH G¶+39 Les gènes

précoces codant pour les protéines de régulation sont en bleu. Les oncogènes E6 et E7 sont en bleu et rouge. Les gènes tardifs codant pour les protéines structurales L1 et L2 sont en vert. La région non codante LCR est en rouge. Les deux promoteurs P97 et P670 sont aussi représentés [Adapté de Rautava et Syrjanen, 2012 [41]].

Région non codante ^{Immortalisation &}

Transformation cellulaire

Réplication de O¶$'1YLUDOH

Réplication ADN & régulation de la transcription virale Protéine mineure de la capside Protéine majeure de la capside

- les HPV de haut risque oncogène sont notamment impliqués dans la genèse des cancers de la sphère ano-JpQLWDOHFROGHO¶XWpUXVYXOYHYDJLQSpQLVFDQDODQDOHWGHV9$'6HW sont retrouvés préférentiellement dans les lésions pré-cancéreuses et cancéreuses. Ces HPV LQFOXHQWOHVW\SHVHW'DQVO¶pWXGHGH 3UpWHWHWDOEDVpHVXUO¶DQDO\VHGHpFKDQWLOORQVKLVWRORJLTXHVOHV+39HW8 étaient retrouvés dans 82% des cancerVLQYDVLIVGXFROGHO¶XWpUXV[42]. Les autres types contribuent au TXDUWGHVFDQFHUVGXFROGHO¶XWpUXVGDQVOHPRQGH[39].

- les HPV de bas risque oncogène, tels que les HPV6 et 11, sont responsables de verrues ano-JpQLWDOHV EpQLJQHV HW G¶DXWUHV OpVLRQV QRQ PDOLJQHV FRPPH OHV SDSLOORPDWRVHV laryngées.

Cependant, cette classification basée sur la diversité biologique ne reflète pas O¶évolution phylogénétique des PV [36, 38].

1RXVQRXVLQWpUHVVHURQVSULQFLSDOHPHQWjO¶+39TXLDSSDUWLHQWjO¶HVSqFHGXJHQUHĮ-papillomavirus. Ce virus est un HPV muqueux de haut risque oncogène.

1.3.1.2. 6WUXFWXUHHWRUJDQLVDWLRQGXJpQRPHG¶+39

Les HPV sont de petits virus (45 à 55 nm) [39] non enveloppés, dont la capside, à symétrie icosaédrique, est constituée de 72 capsomères [Figure 8]. Cette capside renferme un ADN circulaire double brin de 8 000 paires de base (pb), dont un seul des deux brins est codant.

Cet ADN viral est constitué de huit phases ouvertes de lecture qui se chevauchent. Le génome des HPV est divisé en trois régions [Figure9] [39, 41] :

- une région non codante LCR (Long Control Region) de 400 à 1000 pb qui contient les promoteurs des gènes précoces. En amont de ces promoteurs, elle comporte des séquences de régulation de la réplication et de la transcription.

- une région précoce E (Early) qui code les protéines exprimées précocement E1 à E8 dans le cycle viral. Cette région code pour les protéines de régulation du cycle viral. - une région tardive L (Late) qui code les protéines exprimées tardivement de la capside

L1 et L2 dans le cycle viral. Cette région code pour les protéines de structure.

La capside du virion est composée de deux protéines, la protéine majeure de capside L1, hautement conservée entre les HPV, et la protéine mineure de capside L2. La capside est formée GH  SHQWDPqUHV FRPSRVpV GH FLQT SURWpLQHV / HQ SOXV G¶XQH SURWpLQH / [41]. Ces deux protéines sont uniquement exprimées dans les cellules bien différenciées de la partie supérieure GH O¶pSLWKpOLXP [41]. La protéine tardive L1 est npFHVVDLUH j O¶DXWR-assemblage des particules YLUDOHV/DSURWpLQH/HVWLPSOLTXpHGDQVO¶HQFDSVLGDWLRQGHO¶$'1YLUDOFDUF¶HVWODVHXOHSURWpLQH FDSDEOHGHOLHUO¶$'1

33

Protéines précoces

Localisation

cellulaire ^{Fonction Activité moléculaire}

E1 Nucléaire ^{Réplication génome viral} Maintien du génome

(LQWHUDJLWDYHFO¶$'1SRO\PpUDVH E1 a une activité hélicase.

E2 Nucléaire

Réplication génome viral Régulation de la transcription

Maintien génome viral Ségrégation du génome viral

E2 recrute E1 pour initier la transcription.

E2 interagit avec Brd4 pour la VpJUpJDWLRQGHO¶$'1YLUDOGDQVOHV

cellules filles.

Faible expression de E2 DFWLYH la transcriptionGH(HW(. Forte expression de E2 LQKLEH la

transcription GH(HW(

E3 - Inconnue Inconnue

E4 Cytoplasme ^{Relarguage des particules virales} Déstabilisation du cytosquelette

E4 pourrait lier les kératines et amènerait à la déstabilisation du

cytosquelette.

E5 Cytoplasme ^{Production de particules virales} Transformation cellulaire

E5 interagirait avec E6 et E7 pour stimuler la prolifération cellulaire.

E5 retarde la différentiation. E5 interagit avec le récepteur de

O¶(*) E6 Nucléaire Transformation cellulaire Prolifération cellulaire Immortalisation cellulaire (PRGXOHO¶XELTXLWLQDWLRQHWOD dégradation de p53. E6 active O¶H[SUHVVLRQGHK7(57 E7 Nucléaire Transformation cellulaire Prolifération cellulaire Immortalisation cellulaire

E7 dérégule le cycle cellulaire par dissociation de pRb au facteur de

transcription E2F.

E7 active la prolifération cellulaire en LQKLEDQWO¶activité de p21 et p27.