Cinétique de dissociation

Seul le chélatant CB-TE1A1P possède un potentiel d'oxydo- inférieur à L3

. En revanche, on remarque pour ce ligand, tout comme pour le cyclam ou H2L2 (basé sur la structure du cyclen), que la réaction électrochimique est irréversible, contrairement à L3

.

3.2 Cinétique de dissociation

Classiquement, de manière à comparer l’inertie cinétique en milieu acide des chélatants du cuivre(II), les complexes sont placés dans une solution concentrée en acide (acide chlorhydrique ou perchlorique 5 à 12 M) et le suivi de la dissociation dans ce milieu est effectué en mesurant le spectre d’absorption de la solution en fonction du temps. En effet, pour des applications en radiopharmaceutique, la cinétique de dissociation est un critère important.26

La mesure du temps de demi-vie dans ce milieu est considérée comme un bon critère de comparaison de la stabilité in vivo pour des chélatants du cuivre-64.35

En ce qui concerne CuL3, nous l’avons placé dans un milieu 5 M en acide perchlorique (pH_calculé = -0,7). Nous savons qu’à ce pH le complexe CuL3 n’est pas formé et il est donc possible de suivre sa cinétique de dissociation par spectrophotométrie sur les bandes d’absorption correspondant aux transitions des pyridines -* et d-d du ligand.

Avec le temps, le spectre d’absorption du complexe CuL3

(le spectre en bleu correspond au spectre du complexe dès son placement en milieu acide) évolue vers le spectre d’absorption du ligand libre L3 (en violet), les spectres d’absorption en gris sur la courbe ont été mesurés à diverses intervalles de temps. La stabilité a été suivie sur un total de 20 mois.

Figure 3.27. Evolution du spectre d’absorption en fonction du temps. Conditions : 5 M HClO4 ; [L3] = 5,00.10-5 M ; [CuClO4] = 4,83.10-5 M, T = 25°C 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 230 240 250 260 270 280 290 300 310 Ab so rba n ce l (nm) L3 CuL3 20 mois

Après 20 mois la présence d’une structure hyperfine sur le spectre observé suggère la présence encore importante du complexe CuL3. Malheureusement, l’évolution de ces spectres d’absorption n’a pas permis de calculer avec plus de précision le temps de demi-vie du complexe. D’autres phénomènes perturbent le suivi de cette évolution ; on voit notamment un décalage apparaître au niveau de l’absorbance à 230 nm. Ceci est peut-être lié au signal de l’acide perchlorique.

Sur la bande d-d du ligand, un même suivi est donc opéré. L’évolution du spectre d’absorption est montrée sur la Figure 3.28.

Figure 3.28. Evolution du spectre d’absorption en fonction du temps ; spectre d’absorption du cuivre libre ; spectre calculé t1/2 = (absorbance Cu libre + absorbance t=0)/2. Conditions : 5 M HClO4 ; [L3] = 2,67.10-3 M ;

[CuClO4] = 2,59.10-3 M, T = 25°C

Dans ce cas, seules de faibles variations du spectre d’absorption sont visibles après 20 mois de présence du complexe en milieu acide. Au vu de ces faibles variations au cours du temps, il n’a pas été possible de déterminer t1/2 du complexe. En revanche, le tracé du spectre à t1/2

(en violet sur la Figure 3.1), calculé à partir des spectres d’absorption du ligand libre et du cuivre libre montre que la dissociation du complexe après 20 mois n’est pas significative. On en déduit donc que dans ces conditions, t_1/2 >> 20 mois.

Des ligands tels que le cyclam ou un cyclam fonctionnalisé de première génération, le TETA (Tableau 3.5) possèdent des temps de demi-vie qui sont particulièrement faibles. Des ligands plus récents démontrent en revanche des temps de demi-vie supérieurs, c’est le cas du NO1PA2PY, testé à 90°C ou encore d’un ligand du type cyclen tel que le H2L2 qui possède un temps de demi-vie très élevé dans des conditions très fortes (12 M HCl, 90°C).

Une seconde génération de ligand du type cyclam tels que le CB-TE1A1P ou PCB-TE1A1P, qui possèdent un pont éthylène ou propylène entre 2 azotes du cycle, ont été développés de manière à améliorer les propriétés observées pour le TETA. On constate que dans le cas du

0 0,05 0,1 0,15 0,2 500 550 600 650 700 750 800 850 900 Absorban ce l (nm) CuL3 20 mois t1/2 Cu libre

PCB-TE1A1P la stabilité en milieu acide est également remarquable, bien supérieure à celle de CB-TE1A1P, peut-être de manière contre-intuitive puisque la rigidité du squelette du ligand CB-TE1A1P est à priori supérieure.

En comparaison avec d’autres bispidines développées, la stabilité de CuL3

testée dans ce travail est considérablement améliorée. En effet, le t1/2, calculé pour CuLC

est de 71 jours, à priori nettement moins élevé que le temps de demi-vie du complexe CuL3

développé au cours de ce travail.

4. Conclusion

Les propriétés physico-chimiques du ligand L3

sont désormais connues, grâce à cet ensemble d’études spectrophotométrique, potentiométrique, électrochimique par voltampérométrie cyclique et par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire.

Parmi ces propriétés, cinq constantes d’équilibre associées aux équilibres acido-basiques ont pu être obtenues. Nous avons ensuite obtenu les constantes de stabilité thermodynamiques des complexes de cuivre et de zinc qui nous permettent de constater la sélectivité de L3

pour le cuivre par rapport au zinc (logβ = 3,7). Nous avons parallèlement mis en évidence l’existence des espèces ML3

, ML3

H et ML3

H2 pour chacun de ces complexes. De plus, placé dans des conditions réductrices, nous avons montré que le complexe CuL3

possède un potentiel d’oxydo-réduction suffisamment bas (E = -0,608 V/ENH) pour 5,7 < pH < 8,55 pour ne pas intervenir dans les processus biologiques et que le complexe Cu(I)L3

demeure stable dans la gamme 4,04 < pH < 8,55. Nous avons montré que la réaction électrochimique est quasi-réversible dans cette même gamme de pH. Enfin, nous avons observé la stabilité particulièrement élevée de CuL3

en milieu acide perchlorique 5 M.

Ces résultats sont excellents lorsqu’on considère les critères nécessaires, rappelés en début de chapitre, pour un chélatant utilisé dans le cadre de l’imagerie nucléaire comme la TEP. Pour aller plus loin, le ligand L3, ainsi que d’autres chélatants, ont été testés en présence de cuivre 64 dans diverses conditions stœchiométriques et de pH. Ces tests vont permettre de confirmer les résultats obtenus dans ce chapitre dans des solutions radiochimiques. C’est l’objet du chapitre 4.

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Chapitre IV