Les RCPGs représentent la thématique de recherche la plus largement soutenue par les plus grands groupes pharmaceutiques et le monde académique. Avec les kinases, les protéases, les récepteurs nucléaires et les canaux ioniques, les RCPGs sont l’une des cibles thérapeutiques humaines les plus exploitées par la médecine moderne (Sriram & Insel, 2017 ; Santos et al., 2017). Sur la totalité des médicaments approuvés par la FDA (food and drug administration), 475 d’entre eux exercent leur action via un RCPG (soit 34%) (Hauser et al., 2017). Ils sont pres-crits pour le traitement de maladies historiquement connues comme l’hypertension, les allergies, l’analgésie, la schizophrénie ou la dépression, mais avec plus de 300 composés en cours d’essais cliniques, ils pourraient également permettre de traiter de nouvelles maladies telles que la ma-ladie d’Alzheimer et l’obésité (gpcrdb.org). Pour autant, l’engouement suscité par les RCPGs n’est pas sur le point d’arriver à son terme. Sur l’ensemble des RCPGs cliniquement intéressants, seuls 27% sont des cibles établies (Shimada et al., 2018). Ces récepteurs, très majoritairement de classe A (94%), sont chacun la cible d’en moyenne 10,3 médicaments (Congreve et al., 2011 ; Hauser et al., 2017). À titre d’exemple, les récepteurs aminérgiques sont à eux seuls la cible de 314 médicaments. Même si approximativement 20% des composés en cours d’essais cliniques ciblent potentiellement 67 nouveaux récepteurs, les données actuelles démontrent ostensiblement qu’il reste un énorme potentiel pour ces protéines et pour l’élaboration de futurs traitements contre des maladies avec des besoins médicaux urgents et peu de cibles actuelles viables comme les maladies d’Alzheimer, Parkinson ou encore le cancer (gpcrdb.org).
À ce jour, la très grande majorité des médicaments ciblant les RCPGs sont des ligands orthostériques (Leach et al., 2007), mais la reconnaissance de la régulation allostérique a ou-vert une nouvelle voie dans le conception de molécules actives. Les modulateurs allostériques ont plusieurs avantages par rapport aux ligands traditionnels, et notamment trois particulière-ment appréciés en thérapeutique (Sebag & Pantel, 2012). Premièreparticulière-ment, ils permettent une plus grande sélectivité résultant d’une pression de conservation moins importante pour ces sites par
CHAPITRE 1. LES RÉCEPTEURS COUPLÉS AUX PROTÉINES G : UN ENGOUEMENT PASSÉ, PRÉSENT ET FUTUR
rapport aux sites orthostériques des sous-types de récepteurs d’une même famille qui doivent lier le même ligand endogène (Granier & Kobilka, 2012) . Deuxièmement, ils ont un effet satu-rable, ce qui permet d’échapper aux risques de surdosage (sur-activation, sur-inhibition, effets toxiques). Et, troisièmement, ils respectent le rythme spatio-temporel naturel du ligand naturel (Figure 1.7). Contrairement aux agonistes orthostériques, les PAM n’ont aucune activité en l’ab-sence de l’agoniste orthostérique endogène. La puissance du signal médié par le ligand naturel est donc améliorée mais la régulation physiologique normale reste inchangée. Cette caractéris-tique s’avère particulièrement intéressante dans le cas des neurotransmetteurs dont la nature pulsatile et limitée-dans-le-temps du signal assure un bon fonctionnement. Elle peut également permettre de se libérer d’une désensibilisation rapide, en partie responsable de l’accroissement de la tolérance aux médicaments. En plus de respecter la temporalité de l’action, les PAM res-pectent également sa localisation spatiale puisqu’ils n’agissent que dans les tissus, voire même les cellules, où le ligand endogène agit lui-même. Ce n’est pas le cas d’un agoniste orthostérique qui active les récepteurs de tous les tissus du corps humain, et parfois les autres sous-types de récepteurs, menant à des effets secondaires indésirables. Cette caractéristique est également valable pour les NAM (Burford et al., 2011 ; Sebag & Pantel, 2012).
L’expansion du nombre de structures cristallographiques de RCPGs, notamment en com-plexe avec des modulateurs allostériques, a ouvert de nouvelles perspectives pour la recherche de ces ligands particuliers qui peut désormais s’appuyer sur des approches plus rationalisées regroupées sous l’appellation SBDD (structure-based drug design) (Congreve et al., 2017). Ce-pendant, comme le démontre le peu de médicaments allostériques disponibles sur le marché, il est beaucoup plus difficile d’identifier des ligands se liant hors du site naturel que des ligands orthostériques compétitifs. Ainsi, malgré un intérêt croissant évident, seulement deux modula-teurs allostériques de RCPGs ont été approuvés par la FDA (Figure 1.8) (Milligan & Smith, 2007).
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Figure 1.7 – Effet de médicaments orthostériques et allostériques sur la
signalisa-tion des RCPGs. Représentasignalisa-tion de l’activité d’un RCPG au cours du temps, en réponse à la
liaison (A) du ligand endogène, (B) d’un médicament orthostérique et (C) d’un médicament allostérique. Les médicaments orthostériques on un mode d’action compétitif et leur effet se superpose à celui du ligand endogène. Un effet soutenu peut à terme entraîner une désensibilisa-tion du récepteur et une diminudésensibilisa-tion du signal. Les médicaments allostériques préservent le profil d’activation physiologique tout en le modulant positivement ou négativement. Figure adaptée de (Sebag & Pantel 2012).
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Le cinacalcet est un PAM du récepteur détecteur de calcium CaS, approuvé en 20044. Il est utilisé dans le traitement de l’hyperparathyroïdie (Quarles, 2005). Le maraviroc est un NAM du récepteur à chémiokines CCR5, approuvé en 20075. Il est utilisé pour prévenir l’entrée du VIH dans les cellules (Dorr et al., 2005, Mansfield et al., 2009).
Figure 1.8 – Structures de médicaments allostériques ciblants des RCPGs.
La conception de molécules bioactives basée sur la méthode des fragments, qui sera exposée dans le chapitre 3, est une stratégie non-biaisée de recherche de nouveaux ligands, notablement susceptible d’impulser l’identification de composés interagissant avec les RCPGs dans des sites de liaison alternatifs (Ludlow et al., 2015).
4. Commercialisé par Amgen sous le nom de SensiparTMen Amérique du Nord et MimparaTMen Europe 5. Commercialisé par Pfizer sous le nom de SelzentryTMaux Etats-Unis et CelsentriTMdans le reste du monde