Les multithérapies composées de deux inhibiteurs nucléosidiques (INTI) et d’un inhibi-teur de protéase (IP) potentialisé par le ritonavir à faible dose (IP/r) ou d’un inhibiinhibi-teur non nucléosidique (INNTI) peuvent inhiber durablement la réplication virale d’un enfant et sont
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Indications thérapeutiques. Recommandations (niveau A, B ou C)ndications thérapeutiques. Recommandations (niveau A, B ou C) Pratiquement tout enfant infecté par le VIH-1 relève d’un traitement antiretroviral. Les Pratiquement tout enfant infecté par le VIH-1 relève d’un traitement antiretroviral. Les conditions permettant – en l’état actuel des connaissances – une abstention conditions permettant – en l’état actuel des connaissances – une abstention thérapeu-tique prolongée sont restreintes : dans tous les autres cas, un traitement est indiqué.
tique prolongée sont restreintes : dans tous les autres cas, un traitement est indiqué.
Toutefois, la rapidité de mise en œuvre du traitement varie de l’urgence (rare) au Toutefois, la rapidité de mise en œuvre du traitement varie de l’urgence (rare) au trai-tement posément planifi é avec l’enfant et sa famille.
tement posément planifi é avec l’enfant et sa famille.
1) Abstention thérapeutique 1) Abstention thérapeutique
Une abstention thérapeutique prolongée peut être envisagée pour tout enfant de plus Une abstention thérapeutique prolongée peut être envisagée pour tout enfant de plus de deux ans, totalement asymptomatique (hors adénopathies), ayant une croissance de deux ans, totalement asymptomatique (hors adénopathies), ayant une croissance normale, l’absence d’infections ORL, bronchique ou cutanée à répétition, une activité normale, l’absence d’infections ORL, bronchique ou cutanée à répétition, une activité physique intacte, un taux de CD4 régulièrement supérieur à 25 % et une charge virale physique intacte, un taux de CD4 régulièrement supérieur à 25 % et une charge virale VIH-1 <100 000 copies/mL (B). L’abstention thérapeutique exige un suivi rapproché de VIH-1 <100 000 copies/mL (B). L’abstention thérapeutique exige un suivi rapproché de l’enfant et une évaluation paradoxalement plus resserrée – au minimum une fois par l’enfant et une évaluation paradoxalement plus resserrée – au minimum une fois par trimestre – que lors d’un traitement bien équilibré, afi n de détecter rapidement les trimestre – que lors d’un traitement bien équilibré, afi n de détecter rapidement les modifi cations des statuts cliniques, immunologique et/ou virologique justifi ant un modifi cations des statuts cliniques, immunologique et/ou virologique justifi ant un trai-tement.
tement.
2) Traitement à mettre en œuvre sans délai : 2) Traitement à mettre en œuvre sans délai :
Le traitement antirétroviral est indiqué sans délai dans les situations ou le risque de Le traitement antirétroviral est indiqué sans délai dans les situations ou le risque de morbidité et mortalité est important ou non évaluable à court ou moyen terme : morbidité et mortalité est important ou non évaluable à court ou moyen terme : – enfant de moins de deux ans, même asymptomatique, quel que soit le niveau de CD4 – enfant de moins de deux ans, même asymptomatique, quel que soit le niveau de CD4 et de charge virale (A)
et de charge virale (A) ou
ou
– quel que soit l’âge, symptomatologie relevant des groupes B et C de la classifi cation – quel que soit l’âge, symptomatologie relevant des groupes B et C de la classifi cation CDC (A)
CDC (A) ou ou
– CD4 <20 % de 2 à 5 ans et <15 % après 5 ans (A).
– CD4 <20 % de 2 à 5 ans et <15 % après 5 ans (A).
Le traitement d’une infection bactérienne active ne contre-indique pas le début Le traitement d’une infection bactérienne active ne contre-indique pas le début conco-mitant (éventuellement décalé de quelques jours) du traitement antirétroviral, bien que mitant (éventuellement décalé de quelques jours) du traitement antirétroviral, bien que des données contradictoires selon le type de germes soient disponibles chez l’adulte.
des données contradictoires selon le type de germes soient disponibles chez l’adulte.
Toutes les mesures d’accompagnement et d’aide à l’adhérence au traitement jugées Toutes les mesures d’accompagnement et d’aide à l’adhérence au traitement jugées nécessaires (soutien administratif et psychologique de la famille, consultation nécessaires (soutien administratif et psychologique de la famille, consultation d’ob-servance, infi rmière à domicile voire hospitalisation de courte ou en long séjour de servance, infi rmière à domicile voire hospitalisation de courte ou en long séjour de l’enfant) sont immédiatement mises en œuvre pour la réussite du traitement.
l’enfant) sont immédiatement mises en œuvre pour la réussite du traitement.
3) Traitement indiqué, mais ne relevant pas de l’urgence : 3) Traitement indiqué, mais ne relevant pas de l’urgence :
Lorsque la situation clinique et immunologique n’expose pas à un risque élevé à court Lorsque la situation clinique et immunologique n’expose pas à un risque élevé à court ou moyen terme, il est nécessaire de prendre le temps suffi sant d’une préparation ou moyen terme, il est nécessaire de prendre le temps suffi sant d’une préparation de l’enfant et son entourage pour une compréhension optimale de l’intérêt et des de l’enfant et son entourage pour une compréhension optimale de l’intérêt et des contraintes du traitement (B). L’adhésion au projet thérapeutique est le meilleur garant contraintes du traitement (B). L’adhésion au projet thérapeutique est le meilleur garant de sa réussite durable :
de sa réussite durable :
– enfant de plus de 2 ans présentant une symptomatologie modeste, incluant infl – enfant de plus de 2 ans présentant une symptomatologie modeste, incluant infl é-chissement pondéral et/ou statural isolé, infections ORL et/ou bronchique et/ou chissement pondéral et/ou statural isolé, infections ORL et/ou bronchique et/ou cuta-nées répétées, asthénie, quels que soit le taux de CD4 et la charge virale (au-dessus nées répétées, asthénie, quels que soit le taux de CD4 et la charge virale (au-dessus des valeurs relevant du traitement immédiat).
des valeurs relevant du traitement immédiat).
– enfant entre de 2 ans et 5 ans, un taux de CD4 entre 20 et 25 % et après 5 ans entre – enfant entre de 2 ans et 5 ans, un taux de CD4 entre 20 et 25 % et après 5 ans entre 15 et 25 %, ou une charge virale >100 000 copies/mL, ceci même s’il est 15 et 25 %, ou une charge virale >100 000 copies/mL, ceci même s’il est asymptoma-tique (B).
tique (B).
Prise en charge des enfants et adolescents infectés par le VIH
associées à une reconstitution immunitaire (IIa). Bien qu’aucune comparaison randomisée de puissance suffisante ne soit encore disponible chez l’enfant, les points suivants peuvent être dégagés :
Contrairement aux recommandations faites pour l’adulte, les associations incluant 2INTI et 1 IP/r sont privilégiées. Bien que d’efficacité virologique intrinsèque probablement simi-laire, la faible barrière génétique des INNTI dans un contexte de fréquentes difficultés d’ad-hésion au début du traitement chez l’enfant justifie ce choix (IIa).
Le choix de l’IP potentialisé est préférentiellement le lopinavir/r en raison de sa large expérience d‘utilisation en pédiatrie, sa co-formulation et l’existence de deux formes pédia-triques (comprimé de taille réduite et suspension buvable). En cas de refus ou d‘impossibi-lité pour l‘enfant d’ingérer le lopinavir/r (taille des comprimés, goût du sirop) les autres IP pédiatriques disposant d’une AMM pédiatrique sont le fosamprénavir (associé au ritonavir), le darunavir (idem) et le tipranavir (idem). Ces deux derniers sont toutefois encore réservés aux situations d’échec d’une première ligne. La notion d’échec peut inclure celle d’into-lérance au sens large – y compris refus de prise – mais la prise de ces autres molécules risque de ne pas être plus facile, notamment à cause de la co-prescription séparée du rito-navir. L’expérience est en outre beaucoup plus limitée que celle acquise avec le lopinavir/r.
surtout chez les très jeunes enfants. Seul le fosamprénavir est d’ailleurs actuellement dis-ponible en forme buvable. Le nelfinavir (qui ne nécessite pas de co-prescription de ritonavir et qui peut être administré sous forme de poudre ou de comprimé écrasé) est de nouveau disponible. Il peut être un choix alternatif en cas d’impossibilité d’utilisation du lopinavir/r ou d’un autre IP/r, notamment chez le très jeune enfant. Son efficacité intrinsèque est tou-tefois moins bonne que celle des antiprotéases associées au ritonavir à cause de sa grande variabilité pharmacologique. Elle impose un contrôle régulier des taux sériques résiduels.
Une combinaison incluant deux INTI et un INNTI doit être réservée aux situations de grande certitude quant à l’adhésion de l’enfant et de sa famille au projet thérapeutique.
Dans ce cas, il n’y a pas d’argument pour préférer l’une ou l’autre des deux molécules disponibles de cette classe (IIa) sous réserve de l‘âge car l’AMM de l’éfavirenz débute à 3 ans et celle de la névirapine à 2 mois. L’utilisation en une prise par jour est un argument fort d’utilisation de l’éfavirenz.
Le choix des 2 INTI peut reposer sur les conclusions de l’étude penta 5 et combiner abacavir-lamivudine, surtout si l’enfant est capable d’ingérer le comprimé combiné de Kivexa® [31] (Ia). L’infériorité des autres associations (zidovudine + lamivudine et zidovu-dine + abacavir) observée en simple bithérapie ou en association avec le nelfinavir n’est pas établie en association avec le lopinavir/r ou un INNTI (IIa). D’autres considérations peu-vent influencer le choix de l’association des INTI : la relative petite taille des comprimés de l‘association à dose fixe rétrovir + lamivudine (Combivir®) ou le choix préférentiel de molécules à barrière génétique élevée (zidovudine et abacavir) lorsque des doutes existent quant à l’observance initiale au traitement. Le ténofovir n’a pas d’AMM pour les moins de 18 ans et ne doit donc pas être utilisé en première ligne, y compris dans ses formes combi-nées à dose fixe (Truvada® ou Atripla®). Le risque d’allergie à l’abacavir est similaire à celui de l’adulte et la recherche du groupe HLA B*5701 est désormais nécessaire avant toute prescription (IIa). Les données de toxicité contre-indiquent désormais la stavudine sauf cas particulier [32] (IIa). Les contraintes alimentaires liées à la didanosine la font aussi rarement prescrire en première ligne bien qu’elle puisse être donnée en une prise par jour. Le niveau de pénétration dans le système nerveux central des différentes molécules est mis en avant par certains, pour prévenir ou traiter une encéphalopathie spécifique, mais les données cliniques comparatives sont insuffisantes pour des recommandations formelles (IIb)
La réalisation d’un génotype de résistance est recommandée au moment du diagnostic de l‘infection compte-tenu de la possibilité d’une résistance primaire du virus transmis par la mère ou acquise lors de la prophylaxie périnatale (Ia). Le traitement devra tenir compte des éventuelles mutations de résistance identifiées.
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Choix du traitement initial. Recommandations (niveau A, B ou C) Choix préférentiel :
A tous les âges et quels que soient les paramètres immunovirologiques initiaux : association de deux INTI (abacavir+ lamivudine ou zidovudine+ abacavir ou zidovu-dine+ lamivudine) et d’un IP/r (lopinavir/r quel que soit l’âge ou fosamprénavir/r après 6 ans) (A). L’association abacavir+ lamivudine est privilégiée si l‘enfant est capable d’ingérer la coformulation. Celle contenant zidovudine–lamivudine est de taille plus réduite. Il n’y a pas en France de co-formulation sous forme buvable. Le risque de sur-venue d’une hypersensibilité à l’abacavir justifi e la recherche systématique du groupe HLA B*5701 avant sa prescription. La lamivudine est à éviter en cas de risque élevé de mauvaise observance au traitement (A).
Choix alternatif :
Association de deux INTI et d’un INNTI sous réserve de l’assurance stricte d’une bonne observance dès le début du traitement (B).
Le suivi du traitement et l’observance
Le suivi de l’enfant évaluera, à chaque consultation – en plus de l’examen clinique et des mesures de croissance staturo-pondérale – l’observance, la tolérance et l’effi cacité selon les mêmes modalités et les mêmes paramètres biologiques que chez l’adulte. La croissance staturo-pondérale et le développement pubertaire d’un enfant bien traité sont normaux. Le rattrapage d’une croissance pathologique avant traitement peut être plus diffi cile chez des enfants pris en charge tardivement. Les complications cliniques directe-ment attribuables au VIH sont devenues exceptionnelles. Le devenir à très long terme des enfants et adolescents sous traitement antiretroviral est encore inconnu. La transmission d’informations cliniques et biologiques inattendues/inexpliquées aux services spécialisés ou réseau épidémiologique est vivement recommandée. Une ou plusieurs visites précoces dans le premier mois sont indispensables notamment pour s’assurer de la faisabilité du traitement et détecter le plus tôt possible les éventuelles diffi cultés. Le rythme de suivi peut ensuite être espacé à tous les 2 à 3 mois puis tous les 3 à 4 mois chez les enfants dont la réplication virale est correctement contrôlée. La place du dosage des antirétrovi-raux est encore discutée. Il est certainement justifi é (IIa) lors de l’emploi de molécules hors AMM, lors d’effets indésirables et, chez les patients dont le virus présente des mutations de résistance aux IP (IIa).
La fréquence des diffi cultés d’observance semble la même que celle des autres maladies chroniques de l’enfance, mais l’enjeu peut être plus grave du fait du pronostic vital de l’in-fection et, à plus court terme, du risque de sélection de virus résistants. De plus, l’arrêt du traitement par l’enfant ne s’accompagne à court et moyen terme d’aucune symptomato-logie pouvant justifi er aux yeux de l’enfant et de l’adolescent sa reprise et ses éventuelles contraintes. La sensibilisation à l’observance peut débuter avant l’annonce de la séropo-sitivité. Plusieurs obstacles peuvent altérer la prise de traitement chez l’enfant [33-38] : – une mauvaise information sur les modalités du traitement (prises, horaires …) ;
– des formes galéniques diffi ciles à prendre pour l’enfant (nombre élevé de comprimés à avaler, volume des comprimés, mauvais goût) ;
– des effets secondaires pénibles ;
– l’ignorance de l’enfant sur sa séropositivité, le manque de connaissances sur son infec-tion, et des défenses psychiques importantes (déni, refus d’entendre en faisant « comme si de rien n’était ») ;
– la nécessité de se cacher pour prendre ou donner le traitement ;
– les diffi cultés de communication avec l’enfant et l’implication inadaptée (insuffi sante ou excessive) des parents.
C
Choix du traitement initial. Recommandations (niveau A, B ou C)hoix du traitement initial. Recommandations (niveau A, B ou C) Choix préférentiel
Choix préférentielll::
A tous les âges et quels que soient les paramètres immunovirologiques initiaux : A tous les âges et quels que soient les paramètres immunovirologiques initiaux : association de deux INTI (abacavir+ lamivudine ou zidovudine+ abacavir ou association de deux INTI (abacavir+ lamivudine ou zidovudine+ abacavir ou zidovu-dine+ lamivudine) et d’un IP/r (lopinavir/r quel que soit l’âge ou fosamprénavir/r après dine+ lamivudine) et d’un IP/r (lopinavir/r quel que soit l’âge ou fosamprénavir/r après 6 ans) (A). L’association abacavir+ lamivudine est privilégiée si l‘enfant est capable 6 ans) (A). L’association abacavir+ lamivudine est privilégiée si l‘enfant est capable d’ingérer la coformulation. Celle contenant zidovudine–lamivudine est de taille plus d’ingérer la coformulation. Celle contenant zidovudine–lamivudine est de taille plus réduite. Il n’y a pas en France de co-formulation sous forme buvable. Le risque de réduite. Il n’y a pas en France de co-formulation sous forme buvable. Le risque de sur-venue d’une hypersensibilité à l’abacavir justifi e la recherche systématique du groupe venue d’une hypersensibilité à l’abacavir justifi e la recherche systématique du groupe HLA B*5701 avant sa prescription. La lamivudine est à éviter en cas de risque élevé de HLA B*5701 avant sa prescription. La lamivudine est à éviter en cas de risque élevé de mauvaise observance au traitement (A).
mauvaise observance au traitement (A).
Choix alternatif Choix alternatifff::
Association de deux INTI et d’un INNTI sous réserve de l’assurance stricte d’une bonne Association de deux INTI et d’un INNTI sous réserve de l’assurance stricte d’une bonne observance dès le début du traitement (B).
observance dès le début du traitement (B).
Prise en charge des enfants et adolescents infectés par le VIH
Les complications thérapeutiques
Toxicité des médicaments
L’ensemble des complications décrites chez l’adulte l’ont été aussi chez l’enfant dans des études observationnelles, de cohortes ou des cas cliniques (IIa et b). Les phénomènes allergiques vis-à-vis de l’abacavir et de la névirapine sont similaires à ce qui est observé chez l’adulte (IIa). Comme chez l’adulte, l’éfavirenz induit chez l’enfant des troubles neu-rosensoriels (vertiges, troubles de l’endormissement, cauchemars) passagers mais parfois persistants, pouvant justifier son remplacement même plusieurs mois après sa prescrip-tion. Une grande prudence dans son utilisation est recommandée en cas d’antécédent psychiatrique (IIa).
La toxicité mitochondriale est observée chez l’enfant à tout âge et dans la même expres-sion que chez l’adulte, de l’hyperlactatémie asymptomatique jusqu’à l’acidose lactique sévère avec défaillance multiviscérale. Les facteurs de risque en sont le jeune âge à l’initia-tion, les associations incluant la didanosine et/ou la stavudine (IIa). Le dosage systématique des lactates n’est pas recommandé puisqu’une élévation modérée n’est pas prédictive chez l’adulte de la survenue d’un état d’acidose lactique grave (IIa). Une telle toxicité doit être évoquée devant toute symptomatologie évocatrice (neurologique, digestive, hépa-tique inexpliquée). Elle régresse rapidement si les INTI sont arrêtés précocement.
Le syndrome lipodystrophique a fait l’objet de plusieurs évaluations concordantes. Le syndrome clinique n’est pas bien défini chez l’enfant, surtout sur son versant « lipohyper-trophique » (III). Cet dernier concernerait 20 à 30 % des enfants mais il est parfois difficile à distinguer d’une simple surcharge pondérale d’origine alimentaire. De même, l’hyper-trophie mammaire est difficile à interpréter chez des enfants traités avant la puberté. La lipoatrophie est sans doute plus rarement observée chez l’enfant que chez l’adulte (IIa).
Bien qu‘aucune évaluation de l‘incidence au cours du temps ne soit disponible, elle semble désormais plus rare, sans doute en raison du traitement plus précoce des enfants et des molécules utilisées. Il n’y a pas de donnée justifiant le recours systématique à une tech-nique d’imagerie pour l’évaluation objective du syndrome clitech-nique de lipodystrophie. La perception par l’enfant et son entourage est importante à considérer. La correction esthé-tique d’une lipoatrophie du visage peut être envisagée chez l’adolescent, comme chez l‘adulte par injection de graisse autologue ou de produits de comblement.
Une hypertriglycéridémie significative et/ou une hypercholestérolémie et/ou une insu-lino-résistance sont notées chez 15 à 30 % des enfants traités selon les études. L’utilisation des hypolipémiants n’est pas codifiée chez l’enfant. L’hypertriglycéridémie fréquemment observée sous lopinavir/r peut régresser lors de son remplacement par le darunavir/r ou par un INNTI. Les facteurs de risque de survenue de l’ensemble syndromique sont globa-lement les mêmes que chez l’adulte. A noter l’incidence plus grande à la puberté dans une étude et la relative stabilité dans le temps des perturbations sur une durée moyenne de deux ans (IIa). Les données sur d’éventuelles anomalies de la paroi artérielle par les mesures non invasives d’échodoppler sont discordantes dans les études rapportées. Les conseils hygiéno-diététiques doivent être proposés mais leur efficacité préventive ou curative sur le syndrome lipodystrophique n’est pas établie (III). D’autres toxicités ont été observées, notamment osseuses et rénales sous ténofovir, mais les données sont encore limitées et les cofacteurs, probablement associés à ces toxicités, sont mal identifiées.
L’évaluation du syndrome lipodystrophique et de l’hyperlipidémie associe l’examen cli-nique à la mesure du cholestérol total et des triglycérides plasmatiques à jeun tous les 3 à 4 mois. Les autres toxicités sont évaluées comme chez l’adulte (BIIa) [8-27].