CHIMIOTHERAPIE PALLIATIVE

Un conflit inhérent existe dans le traitement du cancer avancé entre les mesures prolongeant la vie et les efforts visant à minimiser la souffrance globale. Les traitements palliatifs du cancer peuvent prolonger la vie et atténuer les souffrances. Alternativement, l'administration des traitements peut entraîner un nombre accru d'interactions médecin-patient : visites à la clinique, admissions à l'hôpital, et le plus important, les complications liées au traitement nécessitant l'augmentation des soins de soutien. Néanmoins, plusieurs études montrent une amélioration de la qualité de vie chez les patients adultes recevant une chimiothérapie comparativement à ceux qui ne la reçoivent pas [15 – 21]. Plusieurs raisons possibles pour cela incluent l'effet placebo, la fourniture d'espoir, ou l'augmentation des soins médicaux associées au traitement. Le rôle de la chimiothérapie palliative chez les enfants n'a pas été bien étudié. Les avantages peuvent dépendre du stade de développement de l'enfant et de sa prise de conscience de l'état pathologique. Les parents peuvent aussi avoir leur propre opinion sur le rôle éventuel du traitement-dirigé contre le cancer. Wolf et al. [22] ont révélé que seulement 13% des parents ont déclaré que le principal objectif du traitement-dirigé contre le cancer en phase palliative est d'atténuer

la souffrance de leurs enfants alors que la majorité d’entre eux ont maintenu un

objectif premier dans le prolongement de la vie des enfants d’où la nécessité d’éclairer la communication sur cette question et de l’adapter à chaque famille.

Cette communication parents/médecin très importante durant cette phase peut s’avérer difficile si ce traitement n’entre pas dans le cadre d’une stratégie de soins palliatifs bien définie. Cette stratégie doit être adaptée au contexte socioculturel, économique et religieux de chaque unité.

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En France, pays où réside une grande communauté magrébine. La nécessité de prendre en charge des enfants originaires de l’étranger en phase palliative est une situation relativement fréquente. En effet, ces patients viennent souvent de pays où le système de santé n'a ni le niveau technique, ni la richesse en moyens et en personnel qui caractérise la médecine française très spécialisée. Le taux de mortalité lié aux cancers de l’enfant est directement lié aux ressources du pays. Ainsi plusieurs problématiques s’accentuent en phase progressive de la maladie et de nombreuses questions font alors surface : Faut-il garder les mêmes repères, médicaux, éthiques et humains, pour traiter ces enfants ou est-il acceptable de considérer, en raison de leur origine géographique, que les soins puissent être différents ? Doit-on, au nom du principe d’équité, prendre des décisions identiques indépendamment de leur origine géographique ? Comment organiser le retour d’un enfant en fin de vie vers son pays d’origine en toute quiétude ?

Pour essayer de réfléchir à toutes ces questions, une analyse [23] rétrospective des modalités de soins et d’organisation mise en place autour des décès survenant ente le 1^er juin 2000 et 2009 des enfants « étrangers soignés à l’Institut Curie, a été effectuée. A l’issue de celle-ci, plusieurs lignes ont été soulignées :

- Les enfants de parents étrangers vivant en France au moment du diagnostic meurent le plus souvent en France ; les enfants vivant à l’étranger au début de la maladie retournent régulièrement dans leur pays d’origine avec un retour qui semble « profitable » pour la famille.

- L’organisation du retour à domicile est complexe et repose sur une anticipation forte en matière de médicaments antalgiques, assez souvent aussi en termes de chimiothérapie orale, mais aussi en matière de communication avec

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les équipes locales. Les aides des assistantes sociales dans l’organisation de ce retour sont précieuses (organisation et financement du vol, contact avec les professionnels du pays d’origine, soutient de la famille, . . .)

Au sein du centre d’hématologie et oncologie pédiatrique de rabat, plusieurs patients en phase palliative reçoivent de la chimiothérapie et les décisions sont prises au cas par cas avec des schémas thérapeutiques incluant le plus souvent du cyclophosphamide et des corticoïdes.

Dans la littérature, très peu de publications rapportent explicitement l’utilisation de « la chimiothérapie palliative » particulièrement en « oncologie pédiatrique ». Parmi les quelques études recensées dans ce domaine, certaines études pédiatriques de phase II ont démontrés une efficacité de l’Etoposide (VP-16) [24], en particulier lorsqu'il est utilisé en, combinaison avec les agents alkylants [25-28].

Dans la plupart des études pédiatriques [25, 28], le VP-16 est généralement administré par voie intraveineuse pendant 3-5 jours toutes les 3 semaines en association avec d'autres médicaments. En effet, en combinaison avec le cyclophosphamide (CPM) fractionné [29], le VP-16 produit une réponse chez 15 des 17 patients avec ostéosarcomes récemment diagnostiqués, dont cinq avec une maladie métastatique. Aussi, le VP-16 en combinaison avec la vincristine et des doses progressives de CPA sur 3 jours consécutifs étaient efficace, (95% de réponse globale, dont sept des réponses complètes) chez 23 enfants avec des tumeurs solides réfractaires ou en rechute [25]. Enfin, le VP-16 en combinaison avec l’ifosfamide (IFO), un isomère de CPM, a été démontré pour être efficace dans les ostéosarcomes [28] réfractaire ou en rechute et dans d'autres tumeurs solides récurrentes ou réfractaires [30, 31].

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Dans un essai clinique de phase II [9], les auteurs on utilisé des doses fractionnées de CPM et de VP-16 sur 5 jours pour imiter le régime couplant l’IFO au VP-16 couramment utilisé comme traitement de sauvetage dans les tumeurs solides récurrentes de l’enfant [ 30 , 32, 33 ]. Les résultats chez 17 patients avec des tumeurs solides avancées ou en rechute suggèrent que le schéma thérapeutique utilisant des doses fractionné de VP-16 et de CPM sur 5 jours est un régime myélosuppresseur mais tolérable. La neutropénie grave était inévitable, mais rapidement réversible, et aucun patient n’a développé une infection potentiellement mortelle. Biologiquement une anémie et/ou une thrombocytopénie ont été rares. Aucun cas de cystite hémorragique n’a été observé après une à quatre cures de VP16 et CPM. Bien qu'aucune réponse complète n’a été observée, le taux de réponse globale chez les 17 patients avec des tumeurs solides avancées ou réfractaires était de 59% (10 sur 17), ce taux est comparable aux taux de réponse produite avec des régimes qui utilisent VP16 et IFO, avec ou sans carboplatin [28].

Cette étude suggère qu’une administration intraveineuse fractionnée de VP-16 et CPM de plus de 5 jours est tolérable chez les enfants présentant des tumeurs solides avancées ou réfractaires, que ce régime peut être administré en toute sécurité en ambulatoire, et qu’il est potentiellement moins toxique, et semble avoir une efficacité comparable au régime combinant VP-16 et IFO sur 5 jours qui est largement utilisé.

Dans les études pédiatriques plusieurs ont rapporté des résultats satisfaisants du VP-16 oral chez des enfants présentant diverses tumeurs malignes y compris les tumeurs du cerveau, les neuroblastomes, les lymphomes, les blastomes pulmonaires et les sarcomes. Davidson et al. [34] ont rapporté une

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RP et dix SD chez 15 enfants atteints de tumeurs malignes réfractaires ou en rechute après deux cures de VP-16 oral. En outre sur les quatre enfants atteints de sarcome des tissus mous: trois SD et une PD ont été observées. Dans une étude de phase II menée par l’UKCCSG, 6 (10%) réponses objectives (1 RC + 5 RP) et 22 SD ont été obtenues chez 83 enfants atteints de diverses tumeurs malignes après deux cures de VP-16 orale. Seize des patients avaient un sarcome des tissus. Vingt-quatre des vingt-huit patients avec RO (réponse objective) /SD ont reçu d'autres cures avec d'excellents effets palliatifs [35]. Schiavetti et al. [36] ont rapporté la réponse ou la stabilisation de la maladie chez 10 des 12 enfants atteints de diverses tumeurs malignes, dont deux avaient des sarcomes. Il y a des résultats controversés sur la réponse au VP-16 orale dans les tumeurs cérébrales pédiatriques récurrentes ou réfractaires. Alors que certains ont rapporté des réponses objectives [37-41], d'autres n’ont observé aucune réponse [42]. Kushner et al. [43] ont rapporté une réponse objective ou une stabilisation de la maladie chez 9 des 20 enfants atteints de neuroblastome réfractaire ou en rechute qui avaient déjà reçu de la chimiothérapie à haute dose. Ils ont suggéré que l’utilisation limitée de faibles doses de VP-16 par voie orale peut être considérée comme une inclusion dans les programmes de traitement de consolidation post-induction.

Dans une étude prospective [44], les auteurs ont cherché à évaluer l’efficacité du VP-16 oral chez les enfants atteints d’un sarcome progressif ou récurrent (P/R). La dose de VP-16 (50 mg/m² administré en une dose orale unique quotidienne) a été sélectionnée sur la base des résultats de l'étude chez l'adulte et en raison de sa facilité d’utilisation par le patient, et donc une bonne compliance. Pour les résultats, il y’a eu une réponse objective (une réponse

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complète [RC], deux réponses partielles [RP]) chez trois patients (14%) par deux cures VP-16 oral seul. Un des patients ayant atteint une RP a réalisé une RC par l'utilisation de la radiothérapie (RT) après VP-16 orale. Deux patients de plus (9,5%) ont obtenu une RC par RT et VP-16 oral. Huit (38%) patients ont eu une stabilisation de la maladie pour les 2 à 15 mois. Deux patients (9,5%) ont survécu à long terme, ils ont vécu sans signe de la maladie 79 et 94 mois depuis la rechute jusqu’à la progression de la maladie (PD). Un patient a développé une leucémie myéloïde aiguë et mourut. Sur un total de 126 cures, il n’y a eu aucune toxicité aiguë liée au VP-16 et aucun patient n’a été hospitalisé.

Au total, le VP-16 orale est un traitement simple, relativement non toxique, et ne nécessite pas d'hospitalisation. Bien que le taux de guérison soit petit, il peut être utilisé comme un traitement palliatif ou chez les patients à mauvais pronostic. Les risques de cancer secondaire, surtout chez les enfants avec une exposition antérieure aux inhibiteurs de la topoisomérase II et agents alkylants doivent être conservés à l'esprit.

Le VP-16 oral est donc la drogue la plus utilisée dans le cadre de cancers « avancés » chez l’enfant et le plus important est la notion que ce traitement est donné non pas dans un but curatif mais pour stabiliser la maladie.

Dans notre contexte le VP-16 n’a pas été utilisé car il n’était pas disponible au Maroc à cette époque. Mais un des résultats déroutant de notre étude c’est le fait d’avoir obtenue une rémission complète

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