B- MODALITES DE LA CHIMIOTHERAPIE
3- Chimiothérapie des cancers gastriques
L’utilité de la chimiothérapie des adénocarcinomes gastriques métastatiques est admise depuis les publications d’essais cliniques démontrant le bénéfice d’une chimiothérapie par rapport à une simple surveillance [131] ou à une vitaminothérapie [148].
En revanche, il n’y a pas de consensus quant à la meilleure chimiothérapie à proposer à ces malades. En effet, les chimiothérapies les plus actives en terme de réponse tumorale ou de prolongation de la durée de survie ne sont pas forcément celles qui préservent ou améliorent le plus la qualité de vie [174]. Il y a donc souvent un compromis à trouver, et le traitement doit tenir compte des caractéristiques individuelles de chaque malade, en
particulier de son âge, de son état général, de l’existence de facteurs pathologiques associés, de l’existence de symptômes en rapport avec la progression tumorale et la rapidité d’évolution apparente du cancer.
Un grand nombre de cytotoxiques possèdent une activité antitumorale (diminution du volume des masses tumorales) vis à vis des cancers gastriques évolués avec des taux de réponse en monothérapie variant de 10 à 30% et des durées médianes de réponse n’excédant pas 8 mois dans les meilleurs des cas. Les molécules les plus actives sont : le cisplatine, l’UFT, les taxanes et l’irinotécan [95-136]. Les taux de réponse de plus de 20% attribués au 5FU, à l’adriamycine [31] sont à examiner avec précaution, tant les contraintes liées aux études cliniques (critères de mesure des cibles, confirmation des réponses, précision de l’imagerie médicale) ont évolué depuis les années 1970.
Les années 1980 ont vu apparaître ; avec l’arrivée du cisplatine (CDDP) ; un nombre croissant de nouvelles associations cytotoxiques [98-146] à l’efficacité accrue qui, progressivement pour certaines d’entre elles, se sont comparées les unes aux autres dans des essais randomisés (tableau XIII) [94-154-197].
Tableau XIII : Polychimiothérapie dans les cancers gastriques
métastatiques : Sélection des principaux essais de phase III [79].
Auteurs Protocole Nombre Réponses objectives Survie médiane Commentaires Wils FAM FAMTX 105 107 9 41* 6,7 9,7 FAMTX : Association difficile à utiliser en routine
Kim 5-FU FAM
FUP 94 98 103 26 25 51* 7,5 7,2 9,2 (NS) Pas différence significative sur la survie globale pour le FUP Vanhofer ELF FUP FAMTX 132 134 133 9 20 12(NS) 7,2 7,2 6,7(NS) Aucune différence de réponse ou de suivie n’été retrouvée entre les trois traitements Waters FAMTX ECF 116 121 21 46* 6,1 8,7* Une perfusion prolongée du 5- FU limite pour, certains, l’utilisation du protocole ECF. *P<0,001
La première avancée dans ce domaine est sans doute la publication de l’essai de l’EORTC montrant la supériorité en terme de survie du protocole FAMTX par rapport au protocole « historique » FAM [197]. Récemment, ce protocole FAMTX, devenu pour l’E0RTC le traitement standard des cancers de l’estomac métastatiques, a été comparé à des associations cytotoxiques [186] développées en France (FUP : 5FU continu et CDDP) [98] et en Allemagne (ELF : 5 FU, VP 16 et acide folinique) [195].
Enfin l’avancée la plus probante et récente en matière de chimiothérapie des cancers gastriques avancés est certainement due à l’association ECF : épi-adriamycine, CDDP et 5-FU (en perfusion intraveineuse continue prolongée) comparée au FAMTX [193-194]. Le protocole ECF s’est révélé supérieur au FAMTX avec une moindre toxicité hématologique [194].
Actuellement, le protocole ECF apparaît ; en France ; comme le protocole de référence en matière de traitement des cancers gastriques métastatiques [194]. Le remplacement du 5-FU continu par le raltitrexed peut se concevoir [53], alors que l’intérêt des dérivés oraux du 5-FU n’est pas encore parfaitement établi [15].
L’apparition de protocoles de polychimiothérapies plus efficaces a, de fait, réactivé les projets visant à apprécier l’impact réel de la chimiothérapie sur la survie en la comparant au traitement symptomatique. Les quatre études ayant comparé la chimiothérapie au traitement symptomatique révèlent que la
survie des patients traités par chimiothérapie est significativement améliorée, avec une médiane de survie s’allongeant de 3 à 9 mois selon les études [66-131].
La toxicité de ces protocoles et la difficulté de leur administration sont loin d’être négligeables, cependant ; dans un grand nombre de cas ; le bénéfice clinique lié à l’administration de la chimiothérapie (levée d’une obstruction digestive, diminution d’une hépatalgie ou d’une dyspnée par exemple) est suffisamment important pour admettre les effets secondaires du traitement. Cependant, la rechute est constante après quelques mois de rémission, et la médiane de survie (période après laquelle la moitié des malades sont décédés) dépasse rarement 9 mois [142].
La qualité de vie (Qdv) est un critère majeur de l’évaluation bénéfice/risque de la chimiothérapie en situation palliative. Dans cette optique ; la FFCD a mené « entre janvier 1999 et septembre 2001 » un essai randomisé de phase II ; en première ligne dans les adénocarcinomes gastriques métastasiques ; en 3 bras : LV5 FU2 (bras A), LV5FU2-cisplatine (bras B) et LV5FU2-irinotécan (bras C). Pour cet essai, la Qdv est mesurée par un indicateur validé en oncologie digestive (QLQ-C30) constitué de 15 scores : 1 de santé globale, 5 d’aptitude fonctionnelle, 8 de symptômes et 1 de problèmes financiers. Cet indicateur permet d’évaluer au mieux le rapport bénéfice/risque, de sélectionner le meilleur bras et d’optimiser la mesure de Qdv pour un essai de phase III. Les
résultats de cet essai montrent que l’association LV5FU2- irinotécan (irinotécan + 5-FU + acide folinique) a une meilleure efficacité et tolérance que les schémas LV5FU2 ou LV5 FU2- cisplatine (où le cisplatine est donné en 2 perfusions, 2 fois par mois) [19-23].
Les douleurs avaient été plus particulièrement étudiées par Pyrhônen [149] qui conclue à un meilleur contrôle des douleurs chez les patients traités par chimiothérapie.
Des études de plus en plus nombreuses s’intéressent à la chimiothérapie de deuxième ligne des tumeurs gastriques :
- L’association irinotecan + cisplatine a donné 68% de réponse chez 16 patients évaluables [49].
- L’association docetaxel-épirubicine, évaluée au cours d’une études de phase II [107] ; a permis d’obtenir un taux de RO de 21%, un contrôle tumoral chez 47% et un effet symptomatique chez plus de 50% des patients. La toxicité hématologique peut être contrôlée par l’adaptation des doses et/ou l’administration de facteurs de croissance. Cette association mérite d’être évaluée en 1ère
ligne métastatique.
Les associations LV5FU et oxaliplatine (FOLFOX) et LV5FU et irinotecan (FOLFIRI) sont actuellement les polychmiothérapies (validées par des études de phase III) les plus efficaces (taux de réponses, survie sans progression et survie globale). Des essais de
phase II et III sont en cours pour déterminer la meilleure séquence d’utilisation de ces associations. Le FOLFOX 6 (OXA 100 mg/m2
IV 2h et AF 400mg/m2 IV 2h puis 5FU 400 mg/m2 IV bolus puis
5FU 3mg/m2 IV perfusion continue sur 46 heures) est ; dans une
étude de phase II ; considéré comme un traitement efficace et bien toléré des cancers gastriques métastatiques. L’efficacité de l’association LV5FU et oxaliplatine permet dans certains cas une chirurgie d’exérèse des métastases chez des patients pour qui ce geste ne paraissait pas possible initialement. En deuxième ligne ; dans les cancers du côlon métastatiques ; après progression sous LV5FU, l’association LV5FU et oxaliplatine a montré une efficacité supérieure à l’oxaliplatine utilisée en monothérapie [123].
Enfin, l’évolution métastatique ne doit pas faire renoncer à l’exérèse palliative de la tumeur primitive chez un patient présentant des complications locales (hémorragie, obstruction…) [142].
Cas particulier : Chimiothérapie des carcinoses
péritonéales dans les cancers de l’estomac :
La carcinose péritonéale (CP) est encore considérée par bon nombre d’oncologues comme une maladie avancée au pronostic extrêmement sombre et pour laquelle seule une approche palliative est envisagée.
La fréquence de survenue de ces carcinoses dans les cancers de l’estomac est importante [108] et leur pronostic ne dépasse pas 6 mois avec une survie médiane de 1 mois [29]. Actuellement bien que la chimiothérapie systémique reste le traitement standard de la CP, elle doit être considérée comme un traitement palliatif dans la mesure où la CP récidive chez tous les patients [44].
En 1988, Sugarbaker [173] a développé un nouveau concept original dans l’approche thérapeutique de la C. P : associer une chirurgie de cytoréduction (exérèse chirurgicale quasi complète des lésions péritonéales macroscopiques) à une chimiothérapie intra-péritonéale (CIP) administrée dès la fin de l’intervention pour traiter la dissémination microscopique résiduelle. Cette approche a permis d’obtenir des résultats encourageants, notamment dans le pseudomyxome péritonéal. Quelques années plus tard, Sugarbaker a ajouté l’hyperthermie à la CIP afin d’accroître son effet cytotoxique. Depuis ; plusieurs séries cliniques ont rapporté l’intérêt de la CHIP dans le traitement de la CP d’origine digestive, avec des survies prolongées et des « guérisons » chez des patients sélectionnés.
Quarante neuf patients atteints d’adénocarinome de l’estomac avec carcinose péritonéale ont été inclus dans un protocole thérapeutique associant péritonectomie et CHIP [61] (circuit fermé, température d’entrée supérieure à 44 C pendant 90 min, utilisation du cavitherme, mitomycine C à la dose de
10mg/l de perfusat) et les résultats sont comme suit :
- Avec un suivi médian de 10, 3 mois ; la mortalité à 30 jours était de 4% et la morbidité de 30%.
- Cinq patients ont bénéficié d’une résection macroscopiquement complète (CCR-0), 20 d’une résection de type CCR-1 (résidus tumoraux de moins de 5 mm) et 24 d’une résection de type CCR-2 (résidus tumoraux de plus de 5 mm).
- Vingt patients ont reçu une chimiothérapie systémique postopératoire et 9 ont reçu une radiothérapie postopératoire.
- La médiane de survie était de 21,3 mois pour les patients CCR-0 ou CCR-1, et de 6.1 mois pour les CCR- 2. Six patients ont eu des survies longues (2 > 3 ans et 4> 5 ans) et quatre patients (CCR-0) sont encore en vie à 140, 108, 107 et 104 mois.
Deux facteurs prédictifs de la survie sont individualisés en analyse multivariée : la présence d’une ascite en préopératoire (p= 0.004) et l’importance (CCR) de la péritonectomie (P< 0.001).
En conclusion, l’association thérapeutique « péritonectomie- CHIP » réalisée par des équipes expérimentées, peut permettre d’espérer des survies prolongées chez des patients très sélectionnés (bon état général, tumeur primitive résécable,
carcinose résécable), au prix d’une morbidité postopératoire relativement importante [65].
C- PLACE DE LA RADIO-CHIMIOTHERAPIE DANS LES