A 3-metilciclohexen-2-ona (11) foi caracterizada através do RMN de 1H e 13C. No RMN de 1H foram observados um sinal em 5,83 ppm (sl,1H) referente ao hidrogênio olefínico alfa à carbonila do substrato 11. Os sinais em 2,29 ppm (m, 2H) 2,33 – 2,37 ppm (m, 2H) foram caracterizados como sendo os hidrogênios metilênicos, assim como o sinal em 1,96 – 2,03 ppm (m, 5H) em que se encontra mais dois hidrogênios metilênicos e os hidrogênios da metila. O espectro de RMN de
13C obtido apresentou apenas um sinal em 199,8 ppm característico de carbonila de
cetona α,β-insaturada, indicando que, de fato, foi formada apenas uma carbonila e confirmando a obtenção do produto 11.
Quando a metodologia foi aplicada ao 1,2-dihidronaftaleno (12), observou-se a formação do naftaleno (13) com 51% de rendimento, indicando que a desidrogenação do substrato 12 foi preferencial a qualquer oxidação (alílica ou benzílica), pois leva à aromatização da molécula.
Já a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (14) foi escolhida por possuir similaridade estrutural com o substrato modelo 4, mas com a presença de um heteroátomo no anel saturado. Como se pode observar na entrada 6 da Tabela 2, obteve-se a amida 15 como produto majoritário (70%), indicando que a posição favorecida não foi somente a benzílica, mas também vizinha ao nitrogênio. Essa tendência pode ser explicada pela estabilização do radical através da sua interação com os pares de elétrons do nitrogênio.16 Mesmo com a estabilização do radical pelo nitrogênio, o
Me TBAI, TBHP água, 80°C TBAI, TBHP água, 80°C O O Me 5% 48% com grupo diretor sem grupo diretor1
substrato 14 mostrou uma pequena tendência em se aromatizar, formando a isoquinolina 16 com um rendimento de 15%.
O passo seguinte foi aplicar essa metodologia para a oxidação de aminas primárias. A princípio, era esperada a formação de uma benzilamida como produto principal da reação, entretanto, o produto obtido da oxidação de 17 foi a benzonitrila 18 (Tabela 2, entrada 7). Esse resultado se mostrou muito interessante, pois a formação de nitrilas a partir de aminas sem a necessidade de metal foi pouco explorada, sendo o uso do sistema catalítico iodo-piridina-TBHP um dos poucos exemplos presentes na literatura.12,17
De acordo com o resultado obtido com a oxidação da benzilamina 17 e com o trabalho apresentado por Wang e colaboradores,12 decidiu-se dar continuidade nas oxidações de benzilaminas. Primeiramente, foi realizado o controle de formação das benzonitrilas, reagindo-se a benzilamina 17 em água com TBHP e, em outro tubo reacional, a benzilamina em água com TBAI. O material de partida foi recuperado (>99%) em ambos os casos. Foram, então, testadas diferentes benzilaminas para- substituídas — 19, 21, 23 e 25— com as condições otimizadas de reação, resultando em suas respectivas nitrilas — 20, 22, 24 e 26— e, assim, indicando que aminas com diferentes grupos substituintes ligados ao anel aromático são tolerantes ao sistema oxidante TBAI/TBHP (Tabela 2, entradas 8-11). As benzonitrilas 18, 20, 22, 24 e 26 foram caracterizadas através de RMN de 1H e 13C.
O espectro de 1H da benzonitrila 18 apresentou sinais em 7,51 ppm (m, 2H) 7,62 ppm (m, 1H) e 7,69 ppm (m, 2H), o deslocamento desses hidrogênio se encontram em campo mais baixo do RMN quando comparado à benzilamina 17, indicando a presença de um grupo retirador de elétrons ligado ao anel aromático. Ademais, através do espectro de RMN de 13C da benzonitrila 18 foi possível observar a presença de um sinal em 118 ppm característico de nitrilas e um sinal em 112 ppm característico de carbono alfa ao grupo nitrila e ligado a um anel aromático, confirmando a formação do produto 18.
O espectro de RMN de 1H da 4-metoxibenzonitrila (22) apresentou sinais em 6,94 ppm (d, J=8,8 Hz, 2H) e 7,56 ppm (d, J=8,8 Hz, 2H) característico de anel aromático e um sinal em 3,84 (s, 3H) pertencente à metoxila. A presença da nitrila foi confirmada através do espectro de RMN de 13C que apresentou um sinal em 119 ppm característico de nitrilas, um sinal em 103 ppm pertencente ao carbono
aromático ligado à nitrila e um sinal em 162 ppm caracterizado como sendo o carbono aromático quaternário ligado à metoxila.
A 4-fluorobenzonitrila (26) também foi caracterizada através do RMN de 1H e
13C. O espectro de RMN de 1H apresentou sinais em 7,18 ppm (t, J
H-F =8,7 Hz, 2H)
e 7,69 ppm (dd, JH-F =9,0 e 5,2 Hz, 2H), com valores característicos de acoplamento 1H-19F em que o flúor é substituinte em anéis aromáticos.18 No espectro de RMN de 13C observaram-se sinais respectivos ao acoplamento entre o 13C e o 19F, pois
durante a aquisição do espectro de 13C é possível desacoplar apenas o 1H, de forma que os acoplamentos do carbono com o flúor apareceram no espectro. Sabendo-se dessas condições, a caracterização do RMN de 13C foi 165,0 (d, 1JC-F = 256,8 Hz),
134,7 (d, 3JC-F = 8,8 Hz), 117,9, 116,8 (d, 2JC-F = 22,0 Hz), 108,6 (d, 4JC-F = 4,4 Hz).
Por fim, três aminas heteroaromáticas foram testadas para analisar a influência de uma mudança radical no anel nesta reação. O produto principal obtido na oxidação da 3-picolilamina (27) foi a 3-cianopiridina (28), enquanto que a 2- picolilamina (29) e a 2-furfurilamina (31) formaram suas respectivas amidas 29 e 32. De acordo com o resultado obtido, a inserção de heteroátomo no anel aromático exerceu grande influência na reação, nesse caso favorecendo a formação de amidas e não de nitrilas, como é o caso das benzilaminas (entradas 7-11). Novamente, esse resultado se mostrou muito interessante do ponto de vista sintético, de forma que há poucos relatos na literatura envolvendo a oxidação de aminas heteroaromáticas.19
A partir desses resultados, pode-se correlacionar que a conversão aminas para amidas ou nitrilas foi afetada não somente pela presença de um heteroátomo no anel aromático, mas também de acordo com posição orto ou meta do substituinte nesses anéis, como é o caso da 3-picolilamina 27 (Tabela 2, entradas 12). Com esses últimos resultados em mãos, foram realizados ensaios in silico para elucidar a tendência de reação das aminas primárias aromáticas e das aminas heteroaromáticas, que serão discutidos mais a frente.
3.3 Oxidação de Esteróis
Esteróis são substâncias essenciais presentes em animais e plantas. Nos vertebrados, o colesterol é o esteroide mais abundante, com funções variadas como estabilização de membranas celulares, plasma, lipoproteínas e mielina. Também, o
colesterol, é o precursor dos ácidos biliares e hormônios esteroidais.20 O fitosterol, subgrupo de esteroides encontrados em plantas, tem chamado atenção nos últimos anos devido à sua capacidade de reduzir os níveis de colesterol do tipo LDL no organismo e, também, por possuir atividades anti-inflamatórias, antiesclerótica e anticarcinogênica.21 Assim como o colesterol, os fitosteróis tais como o β-sitosterol (33), campesterol (34) e estigmasterol (35) também são passíveis de oxidação por causa da semelhança estrutural de uma dupla ligação na posição C5−C6, gerando os Produtos de Oxidação do Fitosterol (hidroxi-, epóxi-, ceto- ou triol-).22 Alguns estudos têm sido realizados para analisar o potencial citotóxico e apoptótico dos produtos de oxidação do fitosterol, principalmente do 7-cetofitosterol (36).22,23
As rotas sintéticas que envolvem a oxidação alílica em estruturas complexas se baseiam no uso de metais, e apenas poucos exemplos de protocolo livre de metais são encontrados.5,24 Ademais, a presença de um grupo hidroxila na molécula
restringe o número de reagentes passíveis de serem aplicados sem a necessidade de proteção do mesmo. Dada essa importância emergente dos óxidos de fitosterol e, devido à falta de condições mais brandas para oxidação de estruturas complexas, decidiu-se testar o sistema de oxidação TBAI/TBHP na oxidação alílica do β- sitosterol (33) (Esquema 14).